Genetische Faktoren neurologischer Entwicklungsstörungen
Obwohl Sprachentwicklungsstörungen nur zu einem geringen Teil auf Genmutationen mit hoher Penetration zurückgehen, können diese Mutationen wichtige Aufschlüsse über die Ursachen liefern. Mutationen im Transkriptionsfaktor des Forkhead-Boxproteins p2 (Foxp2) wurden etwa in einem Gen für eine spezifische Sprachentwicklungsstörung gefunden. Betroffene können Muskelbewegungen im Mund-Gesichtsbereich nur schwer kontrollieren (orofaziale Störung) und haben auch sonst sprachliche und schriftsprachliche Defizite. Interessanterweise wurden Defekte am eng verwandten Foxp1-Gen bei mehreren kognitiven Störungen wie geistiger Behinderung oder Autismus-Spektrum-Störung beobachtet. Das EU-finanzierte Projekt CORTICAL FOXP2 untersuchte die Rolle von Foxp1 und -2 bei der Entwicklung und Funktion kortikaler Neuronen. An ihrem neuen transgenen Mausmodell für hirnspezifische Foxp1-Deletion beobachteten die Forscher, dass eine gestörte neuronale Morphogenese der CA1-Pyramidenzellen in deren Hippocampus mit reduzierter Erregbarkeit und einem Ungleichgewicht exzitatorischer und inhibitorischer Inputs in den Neuronen korrelierte. Zudem war die Foxp1-Ablation mit verschiedenen kognitiven und sozialen Defiziten assoziiert. Als nächstes untersuchte man die Rolle von Foxp2 im Kortex von Mäusen mit der Mutation R552H. Sie ist identisch mit einer Mutation, die bei einer spezifischen familiären Sprachentwicklungsstörung identifiziert wurde. Dabei zeigte sich bei kortikalen Neuronen, die die Foxp2-Mutante exprimieren, eine verändert Erregbarkeit und verringerte Expression des Kaliumkanals. Auch die Frequenz der exzitatorischen postsynaptischen Ströme ging zurück. Die Studie zeigte einen ähnlichen Einfluss von Foxp1 und Foxp2 auf die neuronale Morphologie und Erregbarkeit. Die Amplitude der exzitatorischen postsynaptischen Ströme war bei Foxp1-defizienten Neuronen höher, die Frequenz (nicht jedoch Amplitude) der exzitatorischen postsynaptischen Ströme bei der R552H-Mutation von Foxp2 hingegen niedriger. Abschließend stellte das Projekt fest, dass Genmutationen, die an Sprachstörungen beteiligt sind, das Gleichgewicht zwischen exzitatorischen und inhibitorischen Inputs im Kortex und damit die neuronale Erregbarkeit und Länge der Dendriten beeinflussen. Die Beobachtung ist ein wichtiger Schritt hin zu künftigen molekularen Therapien für neurologische Entwicklungsstörungen.
