Genetica delle sindromi del neurosviluppo
Le mutazioni geniche ad alta penetranza rappresentano solo una frazione delle patologie correlate al linguaggio. Tuttavia, esse sono essenziali per la comprensione dei meccanismi comuni relativi a questi disturbi. Le mutazioni del fattore di trascrizione relativo alla proteina Forkhead box protein P2 (Foxp2) forniscono l’esempio di un gene specificamente implicato in un disturbo del linguaggio. Gli individui colpiti sono soggetti a difficoltà nel padroneggiare le sequenze motorie orofacciali, così come ad altri deficit del linguaggio orale e scritto. È interessante notare che la rottura del gene Foxp1 strettamente correlato è stata segnalata in più casi di disfunzione di tipo cognitivo, tra cui ritardo mentale e disturbo pervasivo dello sviluppo. Il progetto CORTICAL FOXP2, finanziato dall’UE, ha studiato il ruolo dei geni Foxp1 e Foxp2 nello sviluppo e nella funzione dei neuroni corticali. I ricercatori hanno impiegato un modello murino transgenico di recente creazione, con delezione del gene Foxp1 specifica a livello cerebrale. È stato riscontrato che tale morfogenesi neuronale anomala delle cellule psichiche CA1 dell’ippocampo dei topi transgenici sono correlate a una ridotta eccitabilità e a uno squilibrio degli input eccitatori e inibitori nei neuroni. Inoltre, la delezione del gene Foxp1 è stata associata a vari deficit cognitivi e disturbi della socializzazione. Successivamente, i ricercatori hanno studiato il ruolo del gene Foxp2 nella corteccia analizzando i topi portatori di mutazione (R552H), identica alla mutazione identificata nel caso di disturbi del linguaggio ereditari. I risultati dimostrano che i neuroni corticali che esprimono la forma mutata di Foxp2 sono soggetti a una eccitabilità alterata e a un’espressione ridotta del canale del potassio. Inoltre, è stata diminuita la frequenza delle correnti post-sinaptiche eccitatorie. Lo studio ha dimostrato che Foxp1 e Foxp2 condividono ruoli simili nel controllo della morfologia neuronale e dell’eccitabilità neuronale. L’ampiezza delle correnti post-sinaptiche eccitatorie è stata aumentata per i neuroni carenti di Foxp1, mentre la frequenza (ma non l’ampiezza) delle correnti post-sinaptiche eccitatorie è stata diminuita in caso di mutazione Foxp2R552H. In conclusione, il progetto ha scoperto che i geni coinvolti nei disturbi del linguaggio comportano un impatto sull’equilibrio degli input eccitatori e inibitori nella corteccia, e controllano l’eccitabilità neuronale e la lunghezza dendritica. Questa osservazione rappresenta un passo importante verso future terapie molecolari per il trattamento di disturbi dello sviluppo neurologico.
Parole chiave
Sindrome del neurosviluppo, Foxp2, Foxp1, CORTICAL FOXP2, modello murino
