La génétique des syndromes neurodéveloppementaux
Les mutations génétiques de forte pénétrance (pourcentage du phénotype pour un génotype donné) ne représentent qu'une petite fraction des pathologies du langage. Elles sont pourtant essentielles pour comprendre les mécanismes communs de ces troubles. Les mutations du facteur de transcription Forkhead-Box P2 (Foxp2) illustrent parfaitement l'exemple d'un gène spécifiquement impliqué dans un trouble de la parole et du langage. Les personnes affectées ont du mal à maîtriser les séquences motrices oro-faciales et présentent également d'autres déficits du langage oral et écrit. De manière intéressante, une altération du gène Foxp1 étroitement apparenté à Foxp2, a été signalé dans de multiples cas de dysfonctionnement cognitif comme le handicap mental ou les troubles du spectre autistique. Le projet CORTICAL FOXP2, financé par l'UE, a étudié le rôle de Foxp1 et de Foxp2 au niveau du développement et de la fonction des neurones corticaux. Pour ce faire, les chercheurs se sont appuyés sur un nouveau modèle de souris transgénique présentant une suppression du gène Foxp1 spécifique au cerveau. Ils ont ainsi montré que la morphogenèse neuronale anormale des cellules pyramidales de la région CA1 de l'hippocampe des souris transgéniques était corrélée avec une excitabilité réduite et un déséquilibre de l'excitation des intrants inhibiteurs des neurones. La perte de Foxp1 a par ailleurs été associée à divers déficits cognitifs et sociaux. Les chercheurs ont ensuite étudié le rôle de Foxp2 dans le cortex en utilisant une souris dont la mutation (R552H) est identique à celle identifiée dans certains cas de troubles familiaux du langage. Les résultats montrent que les neurones corticaux exprimant la forme mutante de Foxp2 présentent une excitabilité altérée et une diminution de l'expression du canal potassique. Par ailleurs, la fréquence du potentiel postsynaptique excitateur diminue. L'étude a ainsi démontré que Foxp1 et Foxp2 partageaient des rôles similaires dans le contrôle de la morphologie et de l'excitabilité neuronale. L'amplitude du potentiel postsynaptique excitateur est augmentée dans les neurones déficients en Foxp1, tandis que la fréquence (mais pas l'amplitude) du potentiel postsynaptique excitateur diminue dans le cas de la mutation Foxp2R552H. En conclusion, les partenaires du projet ont montré que les gènes impliqués dans les troubles du langage ont un impact sur l'équilibre des facteurs excitateurs et inhibiteurs du cortex et contrôlent l'excitabilité neuronale ainsi que la longueur dendritique. Ces observations constituent une étape importante vers de futures thérapies moléculaires et le traitement des troubles du développement neuronal.
