Zur molekularen Dynamik immunologischer Synapsen
Tyrosin-spezifische Proteinphosphatasen (PTP) katalysieren die Entfernung von Phosphatgruppen, die an einen Tyrosinrest angehängt sind, und stellen damit wichtige regulatorische Enzyme für Signaltransduktionswege und Zellzyklus dar. Zudem steuern sie Zellwachstum, Proliferation, Differenzierung, Transformation und synaptische Plastizität. Das EU-finanzierte Projekt DCS (Dynamic regulation of cytokine signalling in lymphocytes during inflammation) untersuchte die Molekulardynamik von Signalkomponenten in immunologischen Synapsen und die Rolle von PTPs bei der Aktivierung und Funktion von Lymphozyten. Schließlich verglich man die Expression von Genen, die für PTPs in CD4-positiven T-Zellen kodieren (Helferzellen des Immunsystems), bei gesunden Spendern und Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA). RA diente als Modell für Autoimmunerkrankungen. Expressionsanalysen der PTPs bei der Th1-Polarisation und –aktivierung, u.a. auch bei Zellen von RA-Patienten, zeigte eine bisher unbekannte Regulierung der Konzentration mehrerer PTPs in CD4-positiven T-Zellen. Vermutet wurde, dass PTPs, die in Zusammenhang mit Autoimmunerkrankungen stehen, regulatorisch auf die Polarisation menschlicher T-Helferzellen einwirken. So kommen PTPs, die die Polarisation von T-Helfer regulieren, als neue Zielstrukturen für die Behandlung von Autoimmunkrankheiten in Frage. Da CD4-positive T-Zellen als mutmaßliche Auslöser von RA gelten, fanden die Forscher nun veränderte Expressionsniveaus bei bestimmten Genen von RA-Patienten, u. a. bei der dualspezifischen Phosphatase DUSP7 und dem Zellzyklusregulator CDC25B. Damit legte das Projekt die Grundlage, diese PTPs als künftige diagnostische Biomarker in klinischen Protokollen einzusetzen. Ein weiteres wichtiges Projektergebnis war die dynamische Verteilung bestimmter PTPs in den immunologischen Synapsen. Loss- und Gain-of-function-Analysen legten weiterhin eine Beteiligung dieser Proteine an der T-Zell-Aktivierung nahe. Das Projekt liefert neue Einblicke in die Regulierung von Signalnetzen in Immunzellen, insbesondere bei der Entstehung von Autoimmunkrankheiten. Dabei wurden mehrere PTP gefunden, die eindeutig in Zusammenhang mit der Polarisation CD4-positiver T-Zellen stehen, was sie als potentielle therapeutische Zielstrukturen ausweist.
Schlüsselbegriffe
Immunologische Synapse, Proteintyrosinphosphatasen, DCS, CD4-positive T-Zelle, rheumatoide Arthritis
