Einblick in den Mechanismus der Reprogrammierung von Zellen
Die Aufrechterhaltung und der Schutz der Zellidentität ist ein komplexer Prozess, der die konzertierte Wirkung von Transkriptionsfaktoren erfordert, um ein spezifisches Genexpressionsprofil zu orchestrieren. Das Verständnis dieser Mechanismen ist für eine erfolgreiche Gewebeersatztherapie von entscheidender Bedeutung für die direkte Umwandlung von Zellen in den Zielzelltyp über spezifische Transkriptionsfaktoren. Obwohl dieser Transdifferenzierungsprozess in einigen Fällen angewendet wurde, widerstehen die meisten Zellen trotz Manipulation von Transkriptionsfaktoren einer direkten Umwandlung in andere Zelltypen. Immer mehr Beweise legen nahe, dass inhibitorische Mechanismen eine wichtige Rolle bei der Einschränkung der zellulären Reprogrammierung spielen. Solche inhibitorischen Mechanismen involvieren oft Faktoren, die die Zugänglichkeit zu Chromatin durch Histonmodifikation beschränken oder das Remodeling von Chromatinstrukturen fördern. Das EU-finanzierte Projekt REPROL53U48 untersuchte die Faktoren, die als Hindernisse für die zelluläre Reprogrammierung wirken, und gingen insbesondere der Frage nach, ob sie in verschiedenen Geweben und Spezies gleichartig wirken. Hierfür setzten die Forscher Caenorhabditis elegans ein und wendeten groß angelegte Vorwärts- und Rückwärts-genetische Screenings an. Dies half ihnen, Faktoren zu identifizieren, die an der Hemmung der Induktion von neuronalen oder Muskelschicksalen in verschiedenen Gewebetypen beteiligt sind. Die Arbeit konzentrierte sich auf das Histon-Chaperon LIN-53, von dem zuvor gezeigt wurde, dass es als Hindernis für die Umwandlung von Keimzellen in spezifische Neuronen oder Muskelzellen dient. Außerdem erwies sich, dass LIN-53 mit dem Polycomb-Repressionskomplex 2 in Keimzellen wechselwirkt und Chromatin-Silencing vermittelt. Im Rahmen von REPROL53U48 fanden die Wissenschaftler heraus, dass LIN-53 auch mit dem NuRD-Chromatin-Remodeling-Komplex interagiert, um die Muskelintegrität aufrechtzuerhalten. Zusammengenommen bestätigen die Ergebnisse der Studie die Komplexität der Zellidentität und legen nahe, dass die Manipulation der spezifischen Transkriptionsfaktor-Expression eine gültige Methode zur Steuerung der Reprogrammierung von Zellschicksalen ist. Eine weitere Aufklärung des regulatorischen Netzwerks dieser Reprogrammierungsfaktoren wird Gewebeersatztherapien erleichtern, die Patienten mit degenerativen Krankheiten wie Parkinson, Alzheimer und Muskeldystrophie helfen könnten.
Schlüsselbegriffe
Zell-Reprogrammierung, REPROL53U48, LIN-53, polycomb repressiver Komplex 2, NuRD
