Le poisson-zèbre dans la lutte contre la tuberculose
Actuellement, le traitement de la TB implique l’administration d’une série de médicaments de chimiothérapie. Cependant, pour surmonter les problèmes de résistance aux médicaments, de nouvelles approches thérapeutiques sont envisagées, y compris des traitements ciblés sur l’hôte. Une meilleure compréhension de la réponse immunitaire innée et des mécanismes que l’agent pathogène utilise pour manipuler la défense de l’hôte pourrait accroître les chances d’améliorer les stratégies thérapeutiques existantes pour la tuberculose. L’autophagie est récemment apparue comme un mécanisme crucial de défense de l’hôte connu pour contrecarrer la capacité du Mycobacterium tuberculosis à survivre à l’intérieur des cellules hôtes. Grâce à un mécanisme d’autophagie, les bactéries sont ciblées sur leur dégradation. L’autophagie est également censée contrôler les réponses inflammatoires, mais l’interaction entre inflammation et autophagie dans la défense de l’hôte contre la tuberculose reste incertaine. Pour atteindre cet objectif, le projet Inflammafish, financé par l’UE, a utilisé le modèle de tuberculose bien établi du poisson-zèbre pour étudier l’inflammation et l’autophagie, deux processus fondamentaux essentiels à la pathogenèse de la tuberculose. Autophagie et inflammation pendant l’infection «Le but de la proposition d’Inflammafish était de mieux comprendre les mécanismes de défense de l’hôte contre la tuberculose et d’identifier de nouvelles cibles pour la thérapie», explique la coordinatrice du projet, la professeure Annemarie Meijer. À cette fin, l’équipe scientifique a utilisé le poisson-zèbre, car il constitue un excellent outil pour visualiser ces processus in vivo. Des travaux antérieurs du groupe avaient découvert que le modulateur de l’autophagie DRAM1 (DNA damage-regulated autophagy modulator) protège contre la TB dans le modèle du poisson-zèbre. Les scientifiques ont également impliqué cet important régulateur de l’autophagie dans l’inflammation, car ils ont constaté qu’il affecte fortement l’expression de l’interleukine-1beta. Curieusement, il est apparu que la dérégulation de l’une des voies est suffisante pour affecter le résultat de l’infection à Mycobacterium tuberculosis. Lorsque la réponse d’autophagie de l’hôte est déficiente, la bactérie progresse à l’intérieur de l’hôte. Fait important, les scientifiques ont observé que le pathogène peut manipuler la réponse inflammatoire pour son propre bénéfice, en augmentant la propagation de l’infection en induisant la mort pro-inflammatoire des cellules infectées. La manipulation de l’une des protéines clés de la voie inflammatoire peut ainsi aider à combattre l’infection. Vers de nouvelles thérapies «Collectivement, nos résultats ont montré que la réponse inflammatoire et l’autophagie sont toutes les deux activées et nécessaires à une défense efficace lors d’une infection tuberculeuse», souligne la Dr Monica Varela, chercheuse et boursière Marie Curie qui mène ce projet. Le travail en cours se concentre sur l’interaction de ces voies avec différents mécanismes de mort cellulaire pour déterminer le devenir des macrophages infectés et donc le résultat de l’infection. De plus, l’équipe d’Inflammafish souhaite étudier les effets de la modulation de l’autophagie sur la réponse inflammatoire au niveau du génome entier, ce qui aidera à identifier de nouvelles cibles pour la thérapie antituberculeuse. Les futurs efforts de recherche se concentreront sur le développement de nouvelles stratégies pour le traitement de la TB en utilisant des modulateurs chimiques des voies de l’autophagie et de l’inflammation. L’avancement des connaissances actuelles sur les voies de régulation de l’hôte susceptibles d’être manipulées permettra de développer de nouvelles possibilités de traitement de la tuberculose, ainsi que d’autres pathologies présentant des caractéristiques similaires. Le professeur Meijer envisage «de futurs médicaments antituberculeux pour intervenir sur l’interaction hôte-pathogène, en surmontant les problèmes de résistance associés aux modalités de traitement actuelles».
Mots‑clés
Inflammafish, tuberculose (TB), autophagie, inflammation, poisson-zèbre