Danio pręgowany w walce z gruźlicą
Obecnie leczenie gruźlicy polega na podawaniu leków chemioterapeutycznych. Jednak w celu przezwyciężenia problemów związanych z opornością na lek, rozważane są nowe podejścia terapeutyczne obejmujące leczenie ukierunkowane na gospodarza. Lepsze zrozumienie wrodzonej odpowiedzi immunologicznej i mechanizmów wykorzystywanych przez patogeny do manipulowania układem odpornościowym gospodarza może zwiększyć szanse na ulepszenie istniejących strategii leczenia gruźlicy. Ostatnio odkryto, że autofagia jest istotnym mechanizmem obronny gospodarza, który uniemożliwia bakteriom Mycobacterium tuberculosis przetrwanie w komórkach gospodarza. Dzięki mechanizmowi opartemu na autofagii bakterie ulegają rozkładowi. Uważa się również, że autofagia kontroluje odpowiedzi zapalne, jednak zależność pomiędzy stanem zapalnym i autofagią w obronie gospodarza przeciwko gruźlicy pozostaje niejasna. W tym celu zespół finansowanego ze środków UE projektu Inflammafish wykorzystał ustanowiony model gruźlicy u danio pręgowanego do badania stanu zapalnego i autofagii, czyli dwóch podstawowych procesów o krytycznym znaczeniu dla patogenezy gruźlicy. Autofagia i stany zapalne podczas zakażenia „Założeniem projektu Inflammafish było uzyskanie wglądu w mechanizmy obrony gospodarza przed gruźlicą i określenie nowych celów terapii”, wyjaśnia koordynator projektu, prof. Annemarie Meijer. W tym celu zespół naukowców wykorzystał danio pręgowanego, ponieważ gatunek ten stanowi doskonałe narzędzie do wizualizacji tych procesów in vivo. Dzięki wcześniejszym pracom zespołu odkryto, że regulowany przez uszkodzenie DNA modulator autofagii (DRAM1) stanowi ochronę przed gruźlicą w modelu danio pręgowanego. Naukowcy powiązali również ten ważny regulator autofagii z zapaleniem, ponieważ odkryli, że silnie wpływa on na ekspresję interleukiny-1beta. Okazało się, że deregulacja jednego ze szlaków jest wystarczająca, aby wpłynąć na wynik zakażenia bakteriami Mycobacterium tuberculosis. Gdy odpowiedź autofagii gospodarza jest niewystarczająca, bakterie przedostają się do wnętrza organizmu gospodarza. Co ważne, naukowcy zaobserwowali, że patogen może manipulować odpowiedzią zapalną dla własnych korzyści, zwiększając rozprzestrzenianie się zakażenia poprzez wywoływanie prozapalnej śmierci zakażonych komórek. Manipulacja jednego z kluczowych białek szlaku zapalnego może zatem pomóc w zwalczaniu infekcji. Nowatorskie terapie „Łącznie nasze wyniki pokazały, że reakcja zapalna i autofagia są zarówno aktywowane, jak i konieczne do skutecznej obrony podczas zakażenia gruźlicą”, wyjaśnia dr Monica Varela, stypendystka programu Marie Curie uczestnicząca w projekcie. Trwające prace koncentrują się na wzajemnym oddziaływaniu tych szlaków z różnymi mechanizmami śmierci komórkowej w celu ustalenia losu zainfekowanych makrofagów, a tym samym wyniku infekcji. Co więcej, zespół projektu Inflammafish chce zbadać wpływ modulacji autofagii w całym genomie na odpowiedź zapalną, co pomoże zidentyfikować nowe cele leczenia gruźlicy. Przyszłe działania badawcze skupią się na opracowaniu nowych strategii leczenia gruźlicy za pomocą chemicznych modulatorów autofagii i szlaków zapalnych. Pogłębienie obecnej wiedzy na temat szlaków regulacyjnych gospodarza, które mogłyby potencjalnie zostać zmanipulowane, pomoże w opracowaniu nowych sposobów leczenia gruźlicy, jak również innych patologii o podobnych cechach. Prof. Meijer przewiduje, że „przyszłe leki przeciw gruźlicy, które będą ukierunkowane na interakcje gospodarz-patogen, przezwyciężą problemy z lekoopornością występujące w przypadku obecnych sposobów leczenia”.
Słowa kluczowe
Inflammafish, gruźlica (TB), autofagia, zapalenie, danio pręgowany