Nuovi bersagli terapeutici per l’osteosarcoma
L’osteosarcoma si sviluppa in adolescenza nei siti di rapida crescita ossea e ha un alto potenziale metastatico, con circa il 20 % dei pazienti che presenta metastasi polmonari e l’80 % con micrometastasi alla diagnosi. Il trattamento di riferimento è una chemioterapia aggressiva, ma la maggior parte dei pazienti mostra una forma di resistenza che porta a un tasso di sopravvivenza a 5 anni assolutamente sconfortante. Microambiente dell’osteosarcoma Prove recenti suggeriscono un ruolo del microambiente tumorale nell’insorgenza e nella progressione dell’osteosarcoma. Finanziato dall’UE come borsa di studio individuale Marie Skłodowska-Curie, il progetto S-OS ha studiato il cross-talk intercellulare tra le cellule dell’osteosarcoma e i componenti del microambiente tumorale, in particolare le cellule staminali mesenchimali (MSC). «È noto da tempo che il microambiente tumorale influenza lo sviluppo e la progressione del cancro, ma sta diventando sempre più chiaro che influenza anche l’efficacia della moderna immunoterapia. Abbiamo lavorato sull’ipotesi che l’intercettazione dei fattori che sostengono le cellule dell’osteosarcoma possa interferire con la progressione maligna», spiega il dott. Michiel Pegtel, coordinatore del progetto. Le cellule tumorali secernono vescicole extracellulari (EV) contenenti proteine, lipidi e RNA regolatori. Le EV possono essere assorbite dalle cellule circostanti o entrare in circolo e influenzare il comportamento di cellule bersaglio in siti distanti. Le prove tratte da una serie di studi supportano il potenziale diagnostico e prognostico delle EV del cancro. «Abbiamo deciso di indagare se le EV dell’osteosarcoma influenzino la progressione del tumore controllando la sua interazione con il microambiente tumorale», continua il dott. Pegtel. La dott.ssa Rubina Baglio, ricercatrice principale del progetto S-OS, ha sviluppato un modello murino di osteosarcoma per testare l’effetto di MSC che erano state pre-esposte alle EV del tumore. I risultati hanno dimostrato che la somministrazione di MSC «istruite dal tumore» ha aumentato la crescita del tumore e l’insorgenza di metastasi polmonari. Queste scoperte hanno sottolineato l’effetto pro-tumorigenico e pro-metastatico delle MSC in seguito alla loro interazione con le EV. Indizi sulla modalità di azione delle EV Sforzi considerevoli sono stati fatti verso l’identificazione dei segnali molecolari nelle EV di osteosarcoma responsabili della modifica del comportamento delle MSC. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno utilizzato tecniche avanzate di proteomica e tecniche di sequenziamento profondo. Inoltre, hanno progettato specifici test funzionali per valutare i meccanismi alla base dell’istruzione delle MSC. Essi hanno scoperto che le EV di osteosarcoma trasportano il fattore di crescita TGF-β, che induce le MSC a produrre IL-6, causando infiammazione e attivando il percorso di segnalazione oncogenica di STAT3 nelle cellule dell’osteosarcoma. Inoltre, l’analisi dei tessuti umani di osteosarcoma ha corroborato i dati preclinici, supportando una firma del gene pro-metastatico indotta da TGF-β insieme ad aumentati livelli di TGF-β circolanti. I risultati del progetto S-OS indicano che le EV del cancro agiscono localmente sul microambiente tumorale inducendo un ciclo pro-infiammatorio e promuovendo la progressione del tumore. Queste osservazioni completano altri studi, che dimostrano che le EV del tumore contribuiscono a creare un ambiente favorevole per le metastasi delle cellule tumorali. Finora, la rarità dell’osteosarcoma e le sue alterazioni genetiche complesse ed eterogenee hanno limitato la prospettiva di trovare uno stimolo molecolare unico che potesse essere sfruttato per una terapia mirata. «Le nostre osservazioni indicano che TGF-β e IL-6 potrebbero servire come nuovi obiettivi per l’intervento terapeutico in pazienti con osteosarcoma», afferma la dott.ssa Baglio. Gli inibitori di IL-6 e TGF-β sono stati recentemente valutati per il trattamento di altri tipi di cancro con risultati promettenti. Considerando l’aggressività e l’alto tasso di recidiva dell’osteosarcoma, i test iniziali di questi inibitori dovranno probabilmente essere eseguiti in concomitanza con i regimi di chemioterapia attuali. I dottori Baglio e Pegtel stanno ora studiando il blocco di TGF-B e IL-6 in modelli di osteosarcoma di topi immunocompetenti. Il dott. Pegtel è fiducioso che «la combinazione di immunoterapia e chemioterapia finirà per migliorare la sopravvivenza all’osteosarcoma e contribuire a ridurre la somministrazione delle attuali dosi chemioterapiche, portando a una riduzione della tossicità».
Parole chiave
S-OS, osteosarcoma, vescicole extracellulari (EV), TGF-β, IL-6
