Neue therapeutische Zielstrukturen zur Behandlung von Osteosarkomen
Im Jugendalter können sich schnell metastasierende Osteosarkome an Körperstellen mit raschem Knochenwachstum bilden. Bereits bei der Diagnose weisen fast 20 % aller Patienten Lungenmetastasen und 80 % Mikrometastasen auf. Der Goldstandard bei der Behandlung ist eine aggressive Chemotherapie, allerdings entwickeln die meisten Patienten Resistenzen dagegen, was die 5-Jahres-Überlebensrate deutlich verringert. Zur Mikroumgebung des Osteosarkoms Neuere Belege aus der Forschung legen nahe, dass die Tumormikroumgebung zu Beginn und bei der Progression von Osteosarkomen eine Rolle spielt. Das von der EU als Marie-Skłodowska-Curie-Individualstipendium finanzierte Projekt S-OS untersuchte den interzellulären Crosstalk zwischen Osteosarkomzellen und Komponenten der Tumormikroumgebung, insbesondere mesenchymale Stammzellen (MSC). „Einerseits ist schon länger bekannt, dass die Tumormikroumgebung die Entwicklung und Progression von Krebs beeinflusst. Zunehmend geht man aber auch von einem Effekt auf die Wirksamkeit moderner Immuntherapien aus. Unsere Arbeitshypothese lautete nun, dass die maligne Progression unterbrochen werden kann, wenn Faktoren ausgeschaltet werden, die das Überleben von Osteosarkomzellen begünstigen“, erklärt Projektkoordinator Dr. Michiel Pegtel. Krebszellen sondern extrazelluläre Vesikel (EV) ab, die Proteine, Lipide und regulatorische RNA enthalten. Die EV können von umgebenden Zellen aufgenommen werden oder in den Blutkreislauf gelangen und damit das Verhalten von Zielzellen an anderen Körperstellen beeinflussen. Eine Reihe von Studien bestätigte bereits das diagnostische und prognostische Potenzial von Krebs-EV. „Wir wollten nun untersuchen, ob Osteosarkom-EV die Tumorprogression beeinflussen, indem sie dessen Interaktion mit der Tumormikroumgebung kontrollieren“, fährt Dr. Pegtel fort. Dr. Rubina Baglio, Forschungsleiterin von S-OS, testete die Wirkung der MSC an einem speziell entwickelten Mausmodell für Osteosarkom, dem Tumor-EV injiziert worden waren. Die Ergebnisse zeigen, dass die Verabreichung von aus dem Tumor stammenden MSC das Tumorwachstum wie auch die Entstehung von Lungenmetastasen begünstigen. Dies unterstreicht den pro-tumorigenen und pro-metastatischen Effekt der MSC nach ihrer Interaktion mit EV. Einblick in den Wirkmodus von EV Intensiv wurde an der Identifizierung molekularer Signale bei Osteosarkom-EV geforscht, die die Verhaltensänderung bei MSC bewirken. Hierfür setzten die Forscher modernste Proteomik und Tiefensequenzierung ein und entwickelten zudem spezifische funktionelle Assays, um die Prozesse bei der MSC-Bildung zu klären. Dabei entdeckte man, dass Osteosarkom-EV den Wachstumsfaktor TGF-β tragen, der bei MSC die Produktion von IL-6 induziert. IL-6 wirkt entzündungsfördernd und aktiviert bei Osteosarkomzellenden den onkogenen STAT3-Signalweg. Weiterhin bestätigte die Analyse von humanem Osteosarkomgewebe präklinische Daten und damit eine TGF-β-induzierte pro-metastatische Gensignatur wie auch erhöhte zirkulierende TGF-β-Werte. Die Ergebnisse von S-OS legen nahe, dass Krebs-EV lokal die Mikroumgebung des Tumors beeinflussen, eine proinflammatorische Rückkopplung verursachen und die Tumorprogression fördern. Die Beobachtungen ergänzen andere Studien, denen zufolge Tumor-EV eine günstige Umgebung für metastasierende Krebszellen schaffen. Dass Osteosarkome relativ selten sind und komplexe, heterogene genetische Veränderungen stattfinden, erschwerte bislang die Suche nach einer einzelnen molekularen Ursache, die für gezielte Therapien nutzbar ist. „Unseren Beobachtungen zufolge kommen TGF-β und IL-6 durchaus als neue Ziele für therapeutische Interventionen bei einem Osteosarkom in Frage“, sagt Dr. Baglio. Sowohl IL-6 als auch TGF-β-Inhibitoren wurden kürzlich für die Behandlung anderer Krebsarten geprüft und lieferten vielversprechende Ergebnisse. Angesichts der Aggressivität und hohen Rezidivrate von Osteosarkomen müssen erste Tests dieser Inhibitoren wahrscheinlich durch herkömmliche Chemotherapien ergänzt werden. Baglio und Pegtel untersuchen nun die TGF-β- und IL-6-Blockade an immunkompetenten Mausmodellen für Osteosarkom. Dr. Pegtel geht davon aus, dass „die Kombination von Immuntherapie und Chemotherapie die Überlebenschancen von Osteosarkompatienten letztlich verbessern und dazu beitragen wird, derzeitige Chemotherapien niedriger dosieren zu können, was deren Toxizität verringert.“
Schlüsselbegriffe
S-OS, Osteosarkom, extrazelluläre Vesikel (EV), TGF-β, IL-6
