Nowatorskie cele w leczeniu kostniakomięsaka
Kostniakomięsak rozwija się u młodzieży w miejscach szybkiego wzrostu kości i charakteryzuje się dużym potencjałem tworzenia przerzutów – w momencie rozpoznania u niemal 20% pacjentów stwierdza się przerzuty do płuc, a u niemal 80% mikroprzerzuty. Standardowo stosowanym leczeniem jest agresywna chemioterapia, ale u większości pacjentów występuje oporność na leczenie i wskaźnik przeżywalności wynosi zaledwie 5 lat. Mikrośrodowisko kostniakomięsaka Nowe dowody naukowe wskazują na to, że mikrośrodowisko guza ma wpływ na powstawanie i progresję kostniakomięsaka. Sponsorowany przez UE jako indywidualne stypendium w ramach programu Maria Skłodowska-Curie projekt S-OS polegał na zbadaniu międzykomórkowej komunikacji pomiędzy komórkami kostniakomięsaka a elementami mikrośrodowiska guza, a w szczególności mezenchymalnymi komórkami macierzystymi (MSC). „Od dawna wiadomo, że mikrośrodowisko guza ma wpływ na rozwój i progresję raka, ale ostatnio staje się oczywiste, że również na skuteczność nowoczesnej immunoterapii. Pracowaliśmy nad hipotezą, że przechwycenie czynników, które podtrzymują komórki kostniakomięsaka, może zahamować jego progresję jako guza złośliwego”, wyjaśnia koordynator projektu, dr Michiel Pegtel. Komórki rakowe wydzielają pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV) zawierające białka, lipidy i regulatorowe RNA. Pęcherzyki EV mogą zostać wchłonięte przez otaczające komórki lub wniknąć do krwiobiegu i wpływać na zachowanie komórek docelowych w odległych lokalizacjach. Dowody pochodzące z kilku badań potwierdzają diagnostyczny i prognostyczny potencjał pęcherzyków EV raka. „Postanowiliśmy zbadać, czy pęcherzyki EV kostniakomięsaka mają wpływ na progresję guza poprzez kontrolowanie jego interakcji z mikrośrodowiskiem”, tłumaczy dr Pegtel. Dr Rubina Baglio, główny badacz w projekcie S-OS, opracowała mysi model kostniakomięsaka, aby zbadać skutki wstępnej ekspozycji komórek MSC na pęcherzyki EV guza. Wyniki pokazały, że podanie komórek MSC „wyedukowanych” przez komórki guza przyspieszyło wzrost guza, jak również wystąpienie przerzutów do płuc. Odkrycia te potwierdziły, że komórki MSC po interakcji z pęcherzykami zewnątrzkomórkowymi wykazują działanie sprzyjające tworzeniu się guza i przerzutów. Mechanizm działania pęcherzyków zewnątrzkomórkowych Dużo uwagi poświęcono identyfikacji sygnałów molekularnych w pęcherzykach EV kostniakomięsaka odpowiedzialnych za zmianę zachowania komórek MSC. W tym celu badacze zastosowali najnowocześniejsze metody z zakresu proteomiki i techniki głębokiego sekwencjonowania. Ponadto badacze opracowali swoiste testy funkcjonalne, aby ocenić mechanizmy odpowiedzialne za edukację komórek MSC. Badacze odkryli, że pęcherzyki EV kostniakomięsaka zawierają czynnik wzrostu TGF-β, który skłania komórki MSC do wytwarzania IL-6, która z kolei wywołuje stan zapalny i aktywuje onkogenną ścieżkę sygnałową STAT3 w komórkach kostniakomięsaka. Ponadto analiza ludzkich tkanek kostniakomięsaka potwierdziła dane przedkliniczne wskazujące na wywołany przez TGF-β, sprzyjający przerzutom podpis genowy współistniejący z wysokimi stężeniami krążącego TGF-β. Odkrycia dokonane w ramach projektu S-OS wskazują, że pęcherzyki EV raka działają lokalnie na mikrośrodowisko guza, tworząc błędne koło stanu zapalnego i sprzyjając progresji guza. Obserwacje te uzupełniają inne badania wykazujące, że EV guza pomagają utworzyć środowisko sprzyjające przerzutom komórek nowotworowych. Jak dotąd rzadkie występowanie kostniakomięsaka oraz charakterystyczne dla tego guza złożone, heterogeniczne zmiany genetyczne utrudniały odnalezienie niepowtarzalnego molekularnego czynnika napędzającego, który można badać pod kątem terapii celowanej. „Nasze obserwacje wskazują, że TGF-β i IL-6 mogą służyć jako nowe cele interwencji terapeutycznej u pacjentów z kostniakomięsakiem”, mówi dr Baglio. Zarówno inhibitory IL-6, jak i TGF-β poddawano ostatnio ocenie w leczeniu innych rodzajów raka i badania te dały obiecujące wyniki. Biorąc pod uwagę agresywność i wysoki wskaźnik nawrotów kostniakomięsaka, wstępne badania tych inhibitorów trzeba będzie prawdopodobnie przeprowadzić przy jednoczesnym stosowaniu aktualnie zalecanych schematów chemioterapii. Dr Baglio i dr Pegtel aktualnie badają skutki blokady TGF-β i IL-6 na modelach kostniakomięsaka u myszy immunokompetentnych. Dr Pegtel jest pewien, że „skojarzenie immunoterapii i chemioterapii doprowadzi do zwiększenia wskaźnika przeżywalności w kostniakomięsaku i umożliwi obniżenie dawek aktualnie stosowanych chemioterapeutyków, prowadząc do zmniejszenia toksyczności”.
Słowa kluczowe
S-OS, kostniakomięsak, pęcherzyki zewnątrzkomórkowe (EV), TGF-β, IL-6
