De nouvelles cibles thérapeutiques pour l’ostéosarcome
L’ostéosarcome survient pendant l’adolescence à des endroits de croissance osseuse rapide et il a un potentiel métastatique élevé: presque 20 % des patients présentent des métastases pulmonaires et 80 % des micrométastases au moment du diagnostic. La chimiothérapie agressive constitue le traitement standard de référence, mais la plupart des patients y sont résistants, entraînant un sombre taux de survie après cinq ans. Le microenvironnement de l’ostéosarcome Des preuves récentes semblent indiquer que le microenvironnement tumoral peut jouer un rôle dans l’apparition et l’évolution de l’ostéosarcome. Financé par l’UE dans le cadre d’une bourse individuelle Marie Skłodowska-Curie, le projet S-OS a étudié les interactions intercellulaires entre les cellules de l’ostéosarcome et les éléments du microenvironnement tumoral, notamment les cellules souches mésenchymateuses (CSM). «Nous savons depuis longtemps que le microenvironnement tumoral influence le développement et la progression du cancer, mais il est de plus en plus évident qu’il influence également l’efficacité de l’immunothérapie actuelle. Nous avons travaillé à partir de l’hypothèse que l’interception des facteurs qui favorisent les cellules de l’ostéosarcome peut interférer avec la progression tumorale», explique le Dr Michiel Pegtel, coordinateur du projet. Les cellules cancéreuses sécrètent des vésicules extracellulaires (VE) qui contiennent des protéines, des lipides et des ARN régulateurs. Les VE peuvent être absorbées par les cellules environnantes ou pénétrer la circulation et influencer le comportement des cellules cibles dans des sites éloignés. Des preuves issues de plusieurs études confirment le potentiel pronostique et diagnostique des VE cancéreuses. «Nous avons décidé d’examiner si les VE de l’ostéosarcome influencent la progression tumorale en contrôlant son interaction avec le microenvironnement tumoral», continue le Dr Pegtel. La Dre Rubina Baglio, chercheuse principale du projet S-OS, a mis au point un modèle murin de l’ostéosarcome pour étudier l’effet des CSM qui ont été exposées au préalable à des VE tumorales. Les résultats ont montré que l’administration des CSM «éduquées par la tumeur» a augmenté la croissance tumorale ainsi que la survenue de métastases pulmonaires. Ces résultats mettent en évidence l’effet prométastatique et protumorigène des CSM à la suite de leur interaction avec les VE. Connaissances sur le mode d’action de la VE Des efforts considérables ont été menés pour identifier les signaux moléculaires dans les VE de l’ostéosarcome responsables des modifications du comportement des CSM. Pour atteindre cet objectif, les chercheurs ont utilisé la protéomique de pointe et des techniques de séquençage profond. En outre, ils ont conçu des essais fonctionnels spécifiques pour évaluer les mécanismes qui sous-tendent l’éducation des CSM. Ils ont découvert que les VE de l’ostéosarcome portent le facteur de croissance TGF-β, qui induit la production d’IL-6 par les CSM, provoquant ainsi des inflammations et activant la voie de signalisation du STAT3 oncogène dans les cellules de l’ostéosarcome. De plus, les analyses de tissus humains d’ostéosarcome ont corroboré les données précliniques, qui confirment la signature génétique métastatique induite par le TGF-β et l’augmentation des taux de TGF-β en circulation. Les résultats du projet S-OS indiquent que les VE cancéreuses agissent localement sur le microenvironnement tumoral, provoquant une boucle pro-inflammatoire et favorisant la progression tumorale. Ces observations complètent celles d’autres études, qui montrent que les VE tumorales aident à créer un environnement favorable pour les métastases des cellules cancéreuses. Jusqu’à présent, la rareté de l’ostéosarcome et ses modifications génétiques hétérogènes et complexes ont contesté la perspective de trouver un conducteur moléculaire unique qui pourrait être utilisé pour le traitement ciblé. «Nos observations indiquent que le TGF-β et l’IL-6 pourraient servir de nouvelles cibles pour l’intervention thérapeutique chez les patients atteints d’ostéosarcome», explique la Dre Baglio. Les inhibiteurs de l’IL-6 et du TGF-β ont été récemment étudiés pour connaître leur utilité dans le traitement d’autres types de cancer, et ce, avec des résultats prometteurs. Tenant compte de l’agressivité et du taux élevé de récurrence de l’ostéosarcome, des tests initiaux pour ces inhibiteurs devront probablement être menés avec les protocoles actuels de chimiothérapie. La Dre Baglio et le Dr Pegtel étudient actuellement le blocage de l’IL-6 et du TGF-β chez des modèles murins immunisés d’ostéosarcome. Le Dr Pegtel est convaincu que «la combinaison de l’immunothérapie et de la chimiothérapie améliorera le taux de survie pour l’ostéosarcome et aidera à diminuer les doses des chimiothérapies actuelles, entraînant une réduction de la toxicité».
Mots‑clés
S-OS, ostéosarcome, vésicules extracellulaires (VE), TGF-β, IL-6
