Gewinnung von Bakterien für die Krebstherapie
Krebs zählt weltweit zu den führenden Todesursachen. Deshalb ist die Entwicklung neuartiger Behandlungsstrategien erforderlich. Die Immuntherapie hat sich als ein wirkungsvoller Ansatz der Stimulierung des Immunsystems zur Bekämpfung von Krebs und zur Beibehaltung einer langfristigen Immunität erwiesen. Es gelingt jedoch nur mit sehr wenigen Wirkstoffen, einen soliden Tumor anzugreifen und in ihn einzudringen, wobei es oft zu immunologisch bedingten toxischen Nebenwirkungen kommt. Zudem entwickeln einige Tumoren Mechanismen der Immunevasion und -suppression wie etwa Tumorhypoxie, welche die Aufnahme von Wirkstoffen weiter einschränken. Modifizierte Bakterien schmuggeln Medikamente in den Tumor hinein Im Rahmen des EU-finanzierten Projekts CMI2T IA wurde vorgeschlagen, Immuntherapeutika mit Hilfe nichtpathogener anaerober Bakterien zu verabreichen. Der Grundgedanke dabei war, dass es bei Tumoren, denen der normale Sauerstoffgehalt entzogen wird, zu Hypoxie oder Nekrose kommt, was ein ideales Umfeld für Clostridiumbakterien bildet. Wie Projektkoordinator Prof. Philippe Lambin erklärt, „sind diese hypoxischen Krebsregionen gegen konventionelle Behandlung resistent, können jedoch auf selektive Weise von Clostridiumbakterien besiedelt werden.“ Diese Bakterien können derart manipuliert werden, dass es zur Expression von Immuntherapeutika kommt. Im Falle unerwarteter Sicherheitsprobleme kann der Patient mit Antibiotika behandelt werden. Diese technisch veränderten Bakterien infiltrieren nach der Verabreichung den hypoxischen und nekrotischen Tumorbereich und fungieren als zelluläre Fabriken, die zum Beispiel kontinuierlich immuntherapeutische Zytokine oder kleine Antikörper produzieren. Das CMI2T IA-Forscherteam hat eine auf den Tumor abzielende Strategie entwickelt, die einen Antikörper zum „Lösen der Bremse“ gegen PD-1 (programmed death-1) und Interleukin-2 als ein Zytokin zum „Drücken des Gaspedals“ einsetzt. Dieser duale Ansatz löst im Wesentlichen antigenspezifische T-Zellen aus, um Krebszellen anzugreifen, das Tumorwachstum zu reduzieren und das Überleben der Empfänger der Behandlung zu verbessern. Es liegen vielversprechende Ergebnisse in Tiermodellen vor. Mit dem Transport dieser Wirkstoffe über das Vehikel Clostridium wird voraussichtlich die Aufnahme in den Tumor verbessert. Erste Ergebnisse zeigen, dass Clostridium sporogenes solide Tumore wie beispielsweise nicht-kleinzellige Lungenkarzinome in Versuchstiermodellen auf effektive Weise besiedeln und Wirkstoffe oder Antikörper lokal im Tumorbereich abgeben kann. „Das Clostridium-Verabeichungssystem kann große Mengen an Immuntherapeutika mit hoher Spezifität gezielt zum Tumor transportieren“, fährt Prof. Lambin fort. Vorteile des CMI2T IA-Systems Insgesamt wird davon ausgegangen, dass der CMI2T IA-Doppelansatz gegenüber den gegenwärtigen Immuntherapiestrategien eine höhere Wirksamkeit mit einer größeren Anzahl von Respondern erreichen wird, da er auf die hypoxische und nekrotische Natur von Krebs abzielt. Im Vergleich zu den vorhandenen Behandlungsansätzen minimiert der durch Clostridium vermittelte Ansatz der Wirkstoffverabreichung unerwünschte Nebenwirkungen, indem die Therapie konzentriert innerhalb des Tumors stattfindet. Durch einmalige Verabreichung werden außerdem langwierige Behandlungsverläufe vermieden. Minimale Toxizität wird durch die Beseitigung der Bakterien mit Antibiotika geboten, sobald die heilende Wirkung erreicht ist. Lungenkrebs hat eine schlechte Prognose. Auf Chemotherapie sprechen nur 15-30 % der Patienten an. Bisherige klinische Nachweise belegen eine begrenzte Wirksamkeit der vorhandenen immuntherapeutischen Medikamente, was die Herausforderung unterstreicht, vor der die Pharmaunternehmen in Sachen Krebstherapie stehen. Mit Blick in die Zukunft geht Prof. Lambin davon aus, dass, „obwohl die Wirkstoffverabreichung mittels Clostridium im Hinblick auf Lungenkrebs konzipiert wurde, sie gegen andere, üblicherweise große, solide Tumoren, etwa bei Gliom, Gebärmutterhalskrebs, Leberkrebs und Darmkrebs, eingesetzt werden kann, bei denen sich Nekrose als negativer prognostischer Faktor erwiesen hat.“
Schlüsselbegriffe
CMI2T IA, CMI2T IA, Krebs, Tumor, Immuntherapie, Clostridium, Zytokin, Hypoxie, Antikörper, programmed death-1 (PD-1) pathway, PD-1-Signalweg
