Bakterie w służbie terapii nowotworów
Nowotwory to wciąż jedna z głównych przyczyn zgonów na świecie, która stwarza pilną potrzebę opracowania innowacyjnych strategii terapeutycznych. Immunoterapia jawi się jako skuteczne podejście do stymulowania układu odpornościowego do zwalczania nowotworu i utrzymania długoterminowej odporności. Jednak bardzo niewiele czynników jest w stanie namierzyć i spenetrować lite guzy, co często wywołuje związane z immunoterapią toksyczne skutki niepożądane. W dodatku niektóre guzy wykształcają mechanizmy unikania odpowiedzi odpornościowej i jej supresji. Mechanizmem takim jest np. hipoksja guzów, która dodatkowo ogranicza zdolność podania leku do guza. Zmodyfikowane bakterie dostarczą leki do guzów W ramach finansowanego przez UE projektu CMI2T IA zaproponowano dostarczanie leków immunoterapeutycznych przy pomocy niepatogennych bakterii anaerobowych. Przyjęto, że stężenie tlenu wokół guzów jest niższe od normalnego poziomu, co prowadzi do hipoksji lub nekrozy, stanowiących środowisko idealne do wzrostu bakterii z rodzaju Clostridium. Jak wyjaśnia koordynator projektu, prof. Philippe Lambin: „te ubogie w tlen obszary nowotworowe opierają się konwencjonalnym terapiom, lecz mogą zostać selektywnie skolonizowane przez bakterie z rodzaju Clostridium”. Bakterie te można zmodyfikować tak, by wykazywały ekspresję czynników immunoterapeutycznych. W przypadku nieprzewidzianych problemów z bezpieczeństwem, pacjenta można leczyć przy pomocy antybiotyków. Po podaniu, te zmodyfikowane bakterie przenikają przez niedotlenione i nekrotyczne obszary guza i zachowują się jak komórkowe fabryczki, nieustannie wytwarzając np. immunoterapeutyczne cytokiny lub niewielkie przeciwciała. Badacze projektu CMI2T IA zaprojektowali ukierunkowaną na guzy strategię wykorzystującą przeciwciało „odbezpieczające” proces zaprogramowanej śmierci-1 (ang. programmed death-1, PD-1) i cytokinę „przyspieszającą” (interleukinę-2 a). To dwukierunkowe podejście zasadniczo uruchamia specyficzne dla antygenów komórki T, które namierzają komórki nowotworowe, co dało już obiecujące wyniki w zwierzęcych modelach nowotworów, ograniczając wzrost guzów i poprawiając przeżywalność osobników otrzymujących tę terapię. Oczekuje się, że podanie tych czynników przy pomocy nośników w postaci bakterii z rodzaju Clostridium poprawi przenikalność leków wgłąb guza. Pierwsze wyniki badań na doświadczalnych modelach zwierzęcych wykazały, że Clostridium spyrogenes może skutecznie kolonizować guzy lite, takie jak niedrobnokomórkowy rak płuc, i dostarczać leki lub przeciwciała lokalnie, w miejscu występowania guza. „System dostarczania leków wykorzystujący clostridia jest w stanie z dużą specyficznością dostarczyć duże ilości czynników immunoterapeutycznych do miejsca występowania guza”, kontynuuje wypowiedź prof. Lambin. Zalety systemu CMI2T IA Oczekuje się, że podwójne podejście CMI2T IA będzie bardziej skuteczne niż obecnie wykorzystywanie strategie immunoterapeutyczne, przy dużej ilości obiektów odpowiadających, ze względu na to, że nowotwory stwarzają sobie środowisko o niedostatecznej ilości tlenu lub wręcz nekrotyczne. W porównaniu z istniejącymi terapiami dostarczanie leków przy pomocy bakterii z rodzaju Clostridium ogranicza występowanie działań niepożądanych, koncentrując terapię na guzach. Pozwala także uniknąć długiego czasu terapii, umożliwiając jednorazowe podanie i zapewnia niską toksyczność z uwagi na możliwość wyeliminowania bakterii przy pomocy antybiotyków po osiągnięciu pożądanych efektów leczniczych. Rak płuc ma niskie rokowania, a chemioterapia jest skuteczna zaledwie w 15-30 % przypadków. Wyniki badań klinicznych do tej pory wykazały ograniczoną skuteczność istniejących leków immunoterapeutycznych, co świadczy o wyzwaniu, z jakim mierzą się firmy farmaceutyczne na polu walki z nowotworami. Myśląc o przyszłości, prof. Lambin jest przekonany, że „choć podawanie leków przy pomocy bakterii z rodzaju Clostridium zostało zaprojektowane z myślą o terapii raka płuc, może być także wykorzystane przeciwko innym, zwykle większym, guzom litym, w przypadku których nekroza jest negatywnym czynnikiem prognostycznym, takim jak glejak, rak szyjki macicy, rak wątroby i rak jelita grubego”.
Słowa kluczowe
CMI2T IA, nowotwór, guz, immunoterapia, Clostridium, cytokina, hipoksja, przeciwciało, szlak zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1)
