Batteri reclutati per la terapia del cancro
Il cancro, una delle principali cause di mortalità in tutto il mondo, richiede lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche. L’immunoterapia è emersa come un potente approccio per stimolare il sistema immunitario a combattere il cancro e mantenere un’immunità di lunga durata. Sono tuttavia pochissimi gli agenti che riescono a bersagliare e a penetrare il tumore solido, provocando spesso effetti collaterali tossici immuno-correlati. Inoltre, alcuni tumori sviluppano meccanismi di immunoevasione e soppressione, quali l’ipossia tumorale, che limitano ulteriormente l’assorbimento dei farmaci. Batteri ingegnerizzati per somministrare farmaci nei tumori Il progetto CMI2T IA finanziato dall’UE ha proposto di somministrare farmaci immunoterapeutici attraverso batteri anaerobici non patogeni. La logica prevedeva che i tumori venissero deprivati dei normali livelli di ossigeno, con conseguente condizioni di ipossia o necrosi, ambiente ideale per i batteri del genere Clostridium. Come spiega il prof. Philippe Lambin, coordinatore del progetto, «queste regioni ipossiche del cancro sono resistenti ai trattamenti convenzionali ma possono essere selettivamente colonizzate da batteri Clostridium». Tali batteri possono essere ingegnerizzati in modo da esprimere agenti immunoterapeutici. In caso di eventuali problemi di sicurezza imprevisti il paziente può essere trattato con antibiotici. Dopo la somministrazione, questi batteri ingegnerizzati si infiltrano nella regione ipossica e necrotica del tumore e agiscono come fabbriche cellulari, producendo in modo continuativo, ad esempio, citochine immunoterapeutiche o piccoli anticorpi. I ricercatori CMI2T IA hanno progettato una strategia di targeting del tumore che prevede l’impiego di un anticorpo tipo «rilascia il freno» alla morte programmata 1 (PD-1, Programmed Death-1) e della citochina tipo «spingi l’acceleratore» Interleuchina-2. Questo doppio approccio innesca essenzialmente le cellule T antigene-specifiche per colpire le cellule tumorali con risultati promettenti in modelli animali di cancro, riducendo la crescita tumorale e migliorando la sopravvivenza dei riceventi. La somministrazione di tali agenti attraverso i veicoli Clostridium dovrebbe migliorare il rilascio intra-tumorale. Risultati preliminari dimostrano che Clostridium sporogenes può colonizzare efficacemente tumori solidi, quali il cancro del polmone non a piccole cellule, in modelli animali sperimentali ed erogare farmaci o anticorpi localmente nel sito del tumore. «Il sistema di somministrazione-Clostridium può fornire grandi quantità di agenti immunoterapeutici a livello di sito tumorale con una grande specificità», continua il prof. Lambin. Vantaggi del sistema CMI2T IA In generale, si prevede che il doppio approccio CMI2T IA riesca a ottenere un’efficacia superiore a quella delle attuali strategie di immunoterapia con un numero maggiore di responder, in quanto mira alla natura ipossica e necrotica del cancro. Rispetto agli approcci terapeutici esistenti, l’approccio di distribuzione dei farmaci mediato da Clostridium riduce al minimo gli effetti collaterali negativi concentrando la terapia all’interno del tumore. Evita inoltre lunghi corsi di trattamento consentendo una somministrazione unica e offre una tossicità minima eliminando i batteri con antibiotici una volta ottenuto l’effetto curativo. Il cancro al polmone ha una prognosi sfavorevole e la chemioterapia produce un tasso di risposta di solo il 15-30 %. Le prove cliniche dimostrano finora una limitata efficacia dei farmaci immunoterapeutici esistenti, enfatizzando la sfida che le aziende farmaceutiche devono affrontare quando si parla di terapia antitumorale. In prospettiva, il prof. Lambin ritiene che «sebbene sia stata progettata con particolare attenzione al cancro del polmone, la distribuzione dei farmaci tramite Clostridium può essere utilizzata contro altri tumori tipicamente solidi e di grandi dimensioni, nei quali la necrosi ha dimostrato di essere un fattore prognostico negativo, quali il glioma, il cancro del collo dell’utero, il cancro del fegato e il cancro del colon-retto».
Parole chiave
CMI2T IA, cancro, tumore, immunoterapia, Clostridium, citochina, ipossia, anticorpo, percorso alla morte programmata 1 (PD-1)
