La descomposición de proteínas tau aglutinadas como forma de curar la enfermedad de Alzheimer
Según la Organización Mundial de la Salud, la demencia afecta a más de 47 millones de personas en todo el mundo y la enfermedad de Alzheimer es la forma más habitual y extendida (un 60-70 % de los casos). Una característica que tienen en común los pacientes con enfermedad de Alzheimer es la presencia de estructuras de tipo varilla conocidas como fibrillas amiloides. Formadas por una proteína tau en su forma agregada, estas fibrillas también están implicadas en muchas otras enfermedades neurodegenerativas (taupatías). Estas incluyen la demencia frontotemporal, la parálisis supranuclear progresiva y la taupatía primaria asociada a la edad. En las neuronas sanas, la proteína tau estabiliza los microtúbulos que ayudan a guiar los nutrientes desde el cuerpo celular de la neurona hasta el axón y las dendritas. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, unos cambios químicos anómalos hacen que la proteína tau se desprenda de los microtúbulos y que se fije a otras moléculas tau, formando hebras que a su vez terminan uniéndose para formar marañas en el interior de las neuronas. Estas marañas bloquean el sistema de transporte de las neuronas, lo que a su vez afecta a la comunicación sináptica entre estas. A pesar de los importantes esfuerzos investigadores, todavía no se conoce bien el mecanismo de la agregación de las proteínas tau y sus consecuencias patógenas. Por este motivo, existe una necesidad urgente de encontrar sustancias terapéuticas que curen este tipo de taupatías, incluida la enfermedad de Alzheimer.
Desenmarañando la tau
Saurabh Gautam, investigador posdoctoral beneficiario de una acción Marie Skłodowska-Curie en el proyecto REVERSING TAUOPATHY, explicó el objetivo de la iniciativa: «Nuestro objetivo en el Instituto de Bioquímica Max Planck era determinar las condiciones para la disolución de estas “aglutinaciones” o agregados de proteína tau». El mecanismo y la maquinaria celular implicados en la disolución de estos agregados de tau podrían dar lugar al desarrollo de moléculas de partida para fármacos nuevos. Los trabajos preliminares permitieron identificar las dos condiciones principales en las que se descomponían los agregados de tau. La inanición del modelo celular en un medio sin aminoácidos (solución salina equilibrada de Earle) causó la descomposición del agregado. Por otra parte, la desactivación de la expresión de la proteína tau también causó la desagregación de la proteína rebelde. Entonces, los investigadores utilizaron técnicas modernas como la espectrometría de masas con etiquetado de isótopos estables con aminoácidos en cultivo celular, SILAC para identificar los componentes de la maquinaria celular implicados en la disolución de los agregados de tau. «Tras haber realizado pruebas de detección con este popular método de proteómica cuantitativa, pudimos demostrar que se pueden desaglutinar en las propias células los agregados intracelulares de tau, lo cual supone un gran paso adelante», declara Gautam.
La motivación permite superar los desafíos técnicos
«Este proyecto supuso un desafío desde el principio, dado que no teníamos noticias de que se hubieran logrado descomponer los agregados intracelulares de tau», explica Gautam. «Sin embargo, el uso potencial de nuestros hallazgos y el desenlace para posibles aplicaciones terapéuticas nos llevó a trabajar en esta dirección», subraya. Otro reto importante era replicar los hallazgos del entorno intracelular en un tubo de ensayo. Para ello se debían purificar diversos componentes celulares identificados utilizando tecnología de ADN recombinante e intentar disolver los agregados de tau "in vitro". «Esto nos permitirá identificar las reacciones y los mecanismos exactos que se están produciendo», explica Gautam. Sin embargo, este trabajo continúa en curso. «En REVERSING TAUPATHY, creemos que las respuestas contribuirán a encontrar una cura para estas taupatías», concluye.
Palabras clave
REVERSING TAUOPATHY, tau, proteína, enfermedad de Alzheimer, desagregación, taupatías, SILAC, espectrometría de masas
