Rozbijanie skupionych białek tau w celu leczenia choroby Alzheimera
Według Światowej Organizacji Zdrowia ponad 47 milionów osób na całym świecie cierpi na demencję, zaś choroba Alzheimera jest jej najpowszechniejszą i najszerzej występującą postacią (60–70 %). Jedną z cech wspólnych dla pacjentów z chorobą Alzheimera jest obecność przypominających pręciki struktur zwanych włókienkami amyloidu. Składają się one ze skupionych białek tau i są powiązane również z kilkoma innymi chorobami neurodegeneracyjnymi (tauopatie). Choroby te to między innymi otępienie czołowo-skroniowe, postępujące porażenie nadjądrowe oraz główna tauopatia związana z wiekiem. W zdrowych neuronach białko tau stabilizuje mikrotubule, które pomagają przemieszczać składniki odżywcze z komórki nerwowej do aksonu i dendrytów. Jednakże w przypadku choroby Alzheimera nietypowe zmiany chemiczne powodują, że tau odłączają się od mikrotubuli i przyłączają do cząsteczek innych tau, tworząc łańcuchy, które ostatecznie łączą się, tworząc plątaniny wewnątrz neuronów. Takie plątaniny blokują system transportowy w neuronach, co uszkadza komunikację synaptyczną pomiędzy neuronami. Pomimo licznych badań mechanizm tworzenia się skupisk tau i ich patogenicznych konsekwencji nie jest jeszcze znany. Pilnie potrzebne są leki, które umożliwią wyleczenie tych tauopatii, w tym choroby Alzheimera.
Rozwikłanie tau
Saurabh Gautam, stypendysta programu „Maria Skłodowska-Curie”, który ukończył studia doktoranckie, pracuje nad projektem REVERSING TAUOPATHY. Cele tej inicjatywy określa on następująco: „Naszym celem w Instytucie Biochemii im. Maxa Plancka(odnośnik otworzy się w nowym oknie) było poznanie warunków rozpadania się takich skupisk białek w ludzkich komórkowych modelach »skupiania się« tau”. Mechanizm i maszyneria komórkowa biorące udział w rozpadaniu się takich skupisk tau mogą doprowadzić do opracowania struktur wiodących na potrzeby nowych leków. W ramach prac wstępnych ustalono dwa główne warunki powodujące rozbijanie się skupisk tau. Głodzenie modelu komórkowego z wykorzystaniem nośnika pozbawionego aminokwasów – zbilansowanego roztworu soli Earle’a – spowodowało rozbicie skupiska. Również wyłączenie ekspresji białka tau spowodowało rozbicie jego skupiska. Następnie badacze wykorzystali najnowocześniejsze techniki, takie jak spektrometria mas oparta na oznaczaniu stabilnego izotopu z wykorzystaniem aminokwasów w posiewie komórkowym (ang. stable isotope labelling with amino acids in cell culture – SILAC)(odnośnik otworzy się w nowym oknie), aby rozpoznać składniki maszynerii komórkowej biorące udział w rozpadzie skupisk tau. „Po zbadaniu różnych warunków z wykorzystaniem tej popularnej metody proteomiki ilościowej byliśmy w stanie wykazać, że wewnątrzkomórkowe skupiska tau można rozbić w komórkach. Jest to duży przełom”, oznajmia Gautam.
Motywacja pokonuje wyzwania techniczne
„Już od samego początku realizacji projekt ten był bardzo trudny, jako że – wedle naszej wiedzy – nie było dotąd zgłoszonych przypadków rozbicia wewnątrzkomórkowych skupisk tau”, wyjaśnia badacz. „Jednakże możliwość wykorzystania wyników naszych badań do opracowania potencjalnych sposobów leczenia motywowała nas do prowadzenia prac w tym kierunku”, podkreśla. Kolejną dużą przeszkodą było powielenie wyników ze środowiska wewnątrzkomórkowego w probówce do testów. Trzeba było tego dokonać, oczyszczając różne zidentyfikowane składniki komórkowe z wykorzystaniem technologii rekombinowanego DNA, by spróbować rozbić zbitki tau in vitro. „Umożliwi nam to odkrycie dokładnych mechanizmów i reakcji, które tu zachodzą”, wyjaśnia Gautam. Jednakże prace wciąż trwają. „W projekcie REVERSING TAUOPATHY uważamy, że odpowiedzi przyczynią się do znalezienia lekarstwa na te tauopatie”, podsumowuje.
