La scomposizione di gruppi di proteine tau per curare il morbo di Alzheimer
Secondo l’Organizzazione mondiale della sanità, più di 47 milioni di persone nel mondo sono colpite da demenza, e tra queste forme il morbo di Alzheimer è la più comune e diffusa (60-70 %). Una caratteristica che hanno in comune i pazienti di Alzheimer è la presenza di strutture simili a bastoncini conosciute come fibrille amiloidi. Costituite dalla forma aggregata di una proteina tau, queste sono anche state implicate in diverse altre malattie neurodegenerative (taupatie). Tra queste vi sono la demenza frontotemporale, la paralisi sopranucleare progressiva e la taupatia primaria collegata all’età. In neuroni sani, la proteina tau stabilizza i microtuboli che aiutano a guidare le sostanze nutritive dal corpo cellulare del neurone all’assone e ai dendriti. Tuttavia, nel morbo di Alzheimer, modifiche chimiche anormali inducono la proteina tau a staccarsi dai microtuboli e ad attaccarsi ad altre molecole tau, formando fili che si uniscono per dare forma a grovigli dentro i neuroni. Questi grovigli bloccano il sistema di trasporto del neurone, che danneggia la comunicazione sinaptica tra neuroni. Nonostante considerevoli tentativi nella ricerca, non è ancora stato compreso il meccanismo di aggregazione di tau e le sue conseguenze patogene. Sono necessari con urgenza farmaci per curare queste taupatie, tra cui il morbo di Alzheimer.
Districando le proteine tau
Saurabh Gautam, borsista post-dottorato di Marie Skłodowska-Curie con il progetto REVERSING TAUOPATHY, ha illustrato l’obiettivo dell’iniziativa: «Il nostro obiettivo all’Istituto di biochimica Max Planck - Max Planck Gesellschaft era di scoprire le condizioni per dissolvere questi aggregati di proteine nel modello cellulare umano di «gruppi» o aggregati tau». Il meccanismo e l’apparato cellulare coinvolti nella scomposizione di questi aggregati tau potrebbe portare allo sviluppo di composti guida per nuovi farmaci. Il lavoro preliminare ha identificato due condizioni principali per la scomposizione degli aggregati tau. L’inedia del modello cellulare utilizzando un mezzo privo di amminoacidi (soluzione salina isotonica di Earl) ha causato la scomposizione dell’aggregato. Inoltre lo spegnimento dell’espressione della proteina tau ha provocato la scomposizione della proteina rogue. In seguito, i ricercatori hanno utilizzato tecniche all’avanguardia come la quantificazione proteica tramite marcatura di isotopi stabili, SILAC basate sulla spettrometria di massa, per individuare i componenti dell’apparato cellulare coinvolti nella scomposizione di aggregati tau. «Dopo avere controllato diverse condizioni con questo metodo popolare per la proteomica quantitativa, siamo in grado di mostrare che gli aggregati tau intracellulari possono essere scomposti nelle cellule, una scoperta innovativa», dichiara Gautam.
La motivazione supera le sfide tecniche
«È stato un progetto impegnativo fin dall’inizio dato che, a quanto ci risulta, non c’erano alcune relazioni sulla scomposizione di aggregati tau», spiega Gautam. «Tuttavia, l’utilizzo potenziale di risultati e l’esito per potenziali applicazioni terapeutiche ci ha motivati a lavorare in questa direzione», sottolinea il ricercatore. Un altro grande ostacolo consisteva nel replicare in una provetta i risultati dall’ambiente intracellulare. Ciò è stato raggiunto purificando diversi componenti cellulari identificati utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante e provando a dissolvere gli aggregati tau in vitro. «Questo ci ha permesso di individuare i meccanismi e le reazioni esatti che accadono», spiega Gautam. Comunque il lavoro è ancora in corso. «Noi di REVERSING TAUOPATHY crediamo che le risposte contribuiranno a trovare una cura per queste taupatie», conclude il ricercatore.
Parole chiave
REVERSING TAUOPATHY, tau, proteina, morbo di Alzheimer, scomposizione, taupatie, SILAC, spettrometria di massa