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Unravelling PIM kinase signal integration in the T cell response

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Los mecanismos tras las respuestas de los linfocitos T proporcionan pistas para unos tratamientos más efectivos

Comprender los mecanismos que subyacen a las funciones de los linfocitos T es primordial para el diseño de la inmunoterapia. Siguiendo un enfoque proteómico, unos investigadores europeos estudiaron el papel de proteínas específicas en las respuestas de los linfocitos T.

Salud

Al matar las células cancerosas o infectadas por virus, los linfocitos T ofrecen protección inmunitaria. Sin embargo, en las enfermedades autoinmunes, si no se inhibe su función, los linfocitos T atacan de forma errónea partes del cuerpo humano o son responsables del rechazo de nuevos órganos trasplantados. Por lo tanto, comprender cómo reaccionan los linfocitos T ante las distintas señales es fundamental para el desarrollo de la inmunoterapia.

Se desvela la sinergia entre las PIM quinasas y la mTORC1

Con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie, los científicos del proyecto PIM PROTEOMICS trabajaron con la hipótesis de que, para cambiar la respuesta de un linfocito T, deben inhibirse las vías de transmisión de señales dentro de las células. «Cuando los linfocitos T reciben una señal, cambian su composición proteica para poder multiplicarse y crear una respuesta inmunitaria», explica la beneficiaria de una beca de investigación Julia Marchingo. El trabajo se centró en el papel de dos tipos de proteínas de vías de señalización implicadas en las respuestas inmunitarias de los linfocitos T: las PIM quinasas y la mTORC1. Se ha señalado que tanto las PIM quinasas como la mTORC1 son reguladores importantes de la división y la supervivencia celulares y la síntesis de proteínas, además de promover la función asesina de los linfocitos T. Sin embargo, se cree que cada una controla todos estos procesos de forma independiente. Los fármacos que se centran en la mTORC1 suprimen la respuesta inmunitaria de los linfocitos T durante el trasplante de órganos. Sin embargo, la inhibición de la mTORC1 por sí sola no es siempre efectiva y se ha sugerido la inhibición simultánea de las PIM quinasas como forma para mejorar la efectividad terapéutica. «Queríamos investigar si las PIM quinasas y la mTORC1 trabajan juntas para controlar las respuestas de los linfocitos T y cómo su actividad coordinada regula la división, la supervivencia y los resultados de la diferenciación de los linfocitos T», prosigue Marchingo. Esta exploración exhaustiva de las rutas posteriores de ambas moléculas proporcionará información sobre cómo se combinan las señales para regular el destino de los linfocitos T y cómo pueden manipularse en el contexto de la inmunoterapia o del rechazo de trasplantes.

El método experimental

Mediante el uso de una tecnología proteómica cuantitativa de última generación, los científicos investigaron el contenido proteico de los linfocitos T normales y con deficiencia de PIM quinasa, y observaron que la eliminación de esta proteína solo tenía un efecto pequeño y específico del contexto en la composición proteica de los linfocitos T sin ningún tipo de función universal en las respuestas inmunitarias. Para poder identificar posibles superposiciones posteriores entre las PIM quinasas y la mTORC1, Marchingo comparó la lista de proteínas reguladas por las PIM quinasas y la de las reguladas por la mTORC1. Contrariamente a lo indicado en otras publicaciones, apenas se encontró superposición entre las listas de proteínas en todas las condiciones ambientales investigadas, lo que indica que las PIM quinasas y la mTORC1 no trabajan conjuntamente en la respuesta inmunitaria. Además, después de tratar linfocitos T normales y con deficiencia de PIM quinasa con un inhibidor de mTORC1, los científicos no encontraron ninguna diferencia en la proliferación celular. Esto sugiere que las PIM quinasas y la mTORC1 no trabajan juntas en el control de la fuerza de la respuesta de los linfocitos T.

El impacto del estudio

En conjunto, el proyecto PIM PROTEOMICS ha demostrado que las PIM quinasas y la mTORC1 no cooperan en el control de la función de los linfocitos T, sino que parecen tener distintos efectos en la respuesta de estas células. Esto cuestiona la fundamentación racional de combinar los inhibidores de las PIM quinasas y los de la mTORC1 como tratamiento combinado de inmunosupresión con un mayor impacto en el desarrollo clínico de fármacos. Marchingo finaliza resumiendo la importante conclusión de la investigación: «Es poco probable que los inhibidores de la PIM quinasa tengan el beneficio terapéutico en la supresión de la respuesta inmunitaria contra los trasplantes de los linfocitos T que se había previsto en un principio».

Palabras clave

PIM PROTEOMICS, PIM quinasa, mTORC1, linfocito T, inhibidor, proteómica, inmunoterapia

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