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Unravelling PIM kinase signal integration in the T cell response

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Mechanismen hinter Immunantworten der T-Zellen als Grundlage für wirksamere Therapien

Für die Erarbeitung von Immuntherapien müssen die Mechanismen der T-Zellen-Funktion geklärt sein. Europäische Forscherinnen und Forscher haben jetzt mithilfe der Proteomik die Rolle spezifischer Proteine bei Immunantworten der T-Zellen untersucht.

Gesundheit

T-Zellen sorgen für Immunität, indem sie Zellen töten, die mit Viren infiziert oder von Krebs befallen sind. Doch bei Autoimmunerkrankungen greifen T-Zellen fälschlicherweise Teile des menschlichen Körpers an oder sorgen dafür, dass frisch transplantierte Organe abgestoßen werden, wenn sie nicht unterdrückt werden. Darum ist es für die Entwicklung von Immuntherapien so wichtig, zu verstehen, wie T-Zellen auf verschiedene Signale reagieren.

Zusammenarbeit von Pim-Kinasen und mTORC1 geklärt

Mit Förderung durch das Marie Skłodowska-Curie-Programm hat ein Wissenschaftlerteam des Projekts PIM PROTEOMICS die Hypothese untersucht, dass die Signalwege innerhalb der Zellen blockiert werden müssen, wenn die Reaktion der T-Zellen verändert werden soll. „Wenn T-Zellen ein Signal empfangen, verändern sie ihre Proteinzusammensetzung, damit sie sich vermehren und eine Immunantwort leisten können“, erklärt die Forschungsstipendiatin Julia Marchingo. Die Arbeiten konzentrierten sich auf zwei Proteinarten der Signalwege, die bei T-Zell-Immunantworten beteiligt sind – Pim-Kinasen und mTORC1. Es ist inzwischen bekannt, dass sowohl Pim-Kinasen als auch mTORC1 wichtige Regulatoren für Teilung, Überleben und Proteinsynthese sind, aber auch die Abtötungsfunktion der T-Zellen fördern. Allerdings wird davon ausgegangen, dass sie diese Prozesse unabhängig voneinander steuern. Bei einer Organtransplantation unterdrücken Wirkstoffe, die auf mTORC1 wirken, die Immunantwort der T-Zellen. Doch die Hemmung von mTORC1 allein ist nicht immer ausreichend und es wird diskutiert, gleichzeitig die Pim-Kinasen zu blockieren, um die therapeutische Wirksamkeit zu erhöhen. „Wir wollten herausfinden, ob Pim-Kinasen mit mTORC1 zusammenarbeiten, um die Antworten der T-Zellen zu steuern und inwiefern ihre koordinierte Aktivität die Teilung, das Überleben und die Differenzierung der T-Zellen steuert“, so Marchingo weiter. Durch diese umfassende Betrachtung der nachgelagerten Signalwege beider Moleküle wird sich zeigen, wie Signale sich verbinden, um auf das Verhalten der T-Zellen Einfluss zu nehmen, und wie sie bei einer Immuntherapie oder einem abgestoßenen Implantat manipuliert werden könnten.

Ein experimenteller Ansatz

Mithilfe hochmoderner quantitativer Proteomtechnologie hat die Wissenschaftlergruppe den Proteingehalt in normalen T-Zellen und in T-Zellen ohne Pim-Kinase untersucht. Sie beobachteten, dass sich das Entfernen der Pim-Kinase nur wenig und nur kontextspezifisch auf die Zusammensetzung der T-Zell-Proteine auswirkte, die keine universelle Funktion bei den Immunantworten hätten. Um einen möglichen nachgelagerten Zusammenhang zwischen Pim-Kinasen und mTORC1 zu finden, verglich Marchingo die Liste von Proteinen, die von Pim-Kinasen reguliert werden, mit denen, die von mTORC1 reguliert werden. Im Widerspruch zu anderen Ergebnissen in der Literatur gab es in allen untersuchten Umweltbedingungen fast keine Überschneidung zwischen den Proteinlisten. Dies deutet darauf hin, dass Pim-Kinasen und mTORC1 nicht gemeinsam an einer Immunantwort beteiligt sind. Außerdem fanden die Forschenden auch keinerlei Unterschiede in der Zellwucherung, nachdem normale T-Zellen und T-Zellen ohne Pim-Kinasen mit einem mTORC1-Blocker behandelt worden waren. Das lässt darauf schließen, dass Pim-Kinasen und mTORC1 nicht zusammenarbeiten, um den Umfang der Immunantwort der T-Zellen zu steuern.

Ergebnisse der Untersuchung

Das Projekt PIM PROTEOMICS konnte zeigen, dass Pim-Kinasen und mTORC1 nicht kooperieren, um die Funktion der T-Zellen zu steuern, sondern vielmehr unterschiedliche Wirkungen auf die Immunantwort der T-Zellen zu haben scheinen. So stellt sich die Frage, ob es sinnvoll ist, PIM-Kinase-Blocker und mTORC1-Blocker als kombinierte immunsuppressive Therapie einzusetzen, was wiederum für die klinische Wirkstoffentwicklung von weitreichender Bedeutung ist. Marchingo fasst die wichtigste Schlussfolgerung der Forschungsarbeiten zusammen: „Anders als ursprünglich angenommen, sind Pim-Kinase-Blocker wohl eher nicht zur therapeutischen Unterdrückung von Immunantworten der T-Zellen gegen ein Transplantat geeignet.“

Schlüsselbegriffe

PIM PROTEOMICS, Pim-Kinase, mTORC1, T-Zelle, Blocker, Proteomik, Immuntherapie

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