Il meccanismo alla base della risposta delle cellule T fornisce indizi per terapie più efficaci
Le cellule T offrono protezione immunitaria uccidendo le cellule infettate da virus o le cellule cancerogene. Tuttavia, nella malattia autoimmune, le cellule T si rivolgono erroneamente a parti del corpo umano oppure sono responsabili del rigetto di organi trapiantati, finché la loro azione non viene soppressa. Comprendere il modo in cui le cellule T gestiscono i diversi segnali è quindi fondamentale per lo sviluppo di immunoterapie.
Svelata la sinergia tra le chinasi PIM e il complesso mTORC1
Con il supporto del programma Marie Skłodowska-Curie, gli scienziati del progetto PIM PROTEOMICS hanno lavorato sull’ipotesi che modificare una risposta delle cellule T dovesse inibire i percorsi di trasmissione del segnale all’interno delle cellule. «Quando le cellule T ricevono un segnale, modificano la loro composizione proteica in modo da potersi moltiplicare e poter attuare una risposta immunitaria», spiega la ricercatrice borsista Julia Marchingo. Il lavoro del progetto si è concentrato sul ruolo di due tipi di proteine del percorso di segnalazione coinvolti nelle risposte immunitarie delle cellule T: le chinasi PIM e il complesso mTORC1. Sia le chinasi PIM che il complesso mTORC1 sono stati identificati come importanti regolatori di divisione, sopravvivenza e sintesi proteica delle cellule e sono noti anche per favorire la funzione distruttiva delle cellule T; tuttavia, si ritiene che controllino questi processi in maniera indipendente l’una dall’altra. Durante il trapianto di organi, i farmaci che agiscono su mTORC1 sopprimono la risposta immunitaria delle cellule T. Tuttavia, l’inibizione del solo mTORC1 non è sempre efficace ed è stata suggerita al tempo stesso l’inibizione delle chinasi PIM come modo per migliorare l’efficacia terapeutica. «Abbiamo voluto indagare la possibilità che le chinasi PIM creassero una sinergia con mTORC1 per controllare la risposta delle cellule T e il modo in cui la loro attività coordinata regolasse la divisione, la sopravvivenza e i risultati di differenziazione delle cellule T», prosegue la Marchingo. Questa esplorazione completa dei percorsi a valle di queste due molecole fornirà indizi sul modo in cui i segnali si combinano per regolare il destino delle cellule T e come potrebbero essere manipolate in contesti immunoterapici o di rigetto nel trapianto.
Un approccio sperimentale
Utilizzando la tecnologia proteomica quantitativa all’avanguardia, gli scienziati hanno studiato il contenuto proteico nelle cellule T normali e in quelle carenti di chinasi PIM. Essi hanno osservato che l’eliminazione delle chinasi PIM avevano solo un ridotto effetto contesto-specifico sulla composizione proteica delle cellule T, senza nessuna funzione universale nelle risposte immunitarie. Per individuare la potenziale sovrapposizione a valle tra le chinasi PIM e il complesso mTORC1, la Marchingo ha confrontato l’elenco delle proteine regolate dalle chinasi PIM e dal complesso mTORC1. Contrariamente ad altre relazioni presenti nella letteratura in materia, non c’è stata quasi nessuna sovrapposizione tra gli elenchi delle proteine in tutte le condizioni ambientali testate, a indicare che le chinasi PIM e il complesso mTORC1 non hanno agito in sinergia in una risposta immunitaria. Inoltre, dopo aver trattato le cellule T normali e quelle carenti di chinasi PIM con un inibitore di mTORC1, gli scienziati non hanno riscontrato differenze nella proliferazione cellulare. Ciò ha suggerito che le chinasi PIM e il complesso mTORC1 non lavorano insieme per controllare la forza della risposta delle cellule T.
Ripercussioni dello studio
Complessivamente, il progetto PIM PROTEOMICS ha dimostrato che le chinasi PIM e il complesso mTORC1 non collaborano per controllare la funzione delle cellule T, ma sembrano avere effetti distinti sulla risposta delle cellule T. Questo risultato mette in dubbio la logica di combinare la chinasi PIM e gli inibitori di mTORC1 come terapia immunosoppressiva combinata, con importanti ripercussioni di ampia portata per lo sviluppo clinico di farmaci. La Marchingo riassume l’importante conclusione della ricerca: «È improbabile che gli inibitori di chinasi PIM producano benefici terapeutici per la soppressione di una risposta immunitaria delle cellule T avversa al trapianto, come previsto inizialmente».
Parole chiave
PIM PROTEOMICS, chinasi PIM, mTORC1, cellula T, inibitore, proteomica, immunoterapia
