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Unravelling PIM kinase signal integration in the T cell response

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Les mécanismes à l’origine des réponses des lymphocytes T apportent des indices pour des traitements plus efficaces

La compréhension des mécanismes à l’origine de la fonction des lymphocytes T est primordiale pour la conception d’immunothérapies. Suivant une approche protéomique, des chercheurs européens ont étudié le rôle de protéines spécifiques dans les réponses des lymphocytes T.

Santé

Les lymphocytes T offrent une protection immunitaire en tuant les cellules cancéreuses ou celles infectées par les virus. Cependant, dans les maladies auto-immunes, les lymphocytes T ciblent mal des parties du corps humain ou sont responsables du rejet des organes nouvellement transplantés, à moins que leur fonction ne soit supprimée. La compréhension de la manière dont les lymphocytes T traitent les différents signaux est donc essentielle au développement des immunothérapies.

La synergie entre les kinases PIM et mTORC1 dévoilée

Avec le soutien du programme Marie Skłodowska-Curie, les scientifiques du projet PIM PROTEOMICS ont travaillé en partant de l’hypothèse que pour modifier la réponse d’un lymphocyte T, il est nécessaire d’inhiber les voies de transmission du signal à l’intérieur des cellules. «Lorsque les lymphocytes T reçoivent un signal, ils modifient la composition de leurs protéines afin de pouvoir se multiplier et déclencher une immunoréaction,» explique la chercheuse Julia Marchingo. Les travaux ont porté sur le rôle de deux types de protéines de voies de signalisation impliquées dans les immunoréactions des lymphocytes T – les kinases PIM et mTORC1. Les kinases PIM et mTORC1 ont été identifiées comme d’importants régulateurs de la division cellulaire, de la survie et de la synthèse des protéines, connus pour favoriser également la fonction de destruction des lymphocytes T; cependant, on estime qu’ils contrôlent ces processus indépendamment les uns des autres. Les médicaments qui ciblent mTORC1 suppriment l’immunoréaction des lymphocytes T pendant la transplantation d’organes. Cependant, l’inhibition de mTORC1 seule n’est pas toujours efficace et l’inhibition simultanée des kinases PIM a été suggérée comme moyen d’améliorer l’efficacité thérapeutique. «Nous cherchions à savoir si les kinases PIM interagissent avec mTORC1 pour contrôler les réponses des lymphocytes T et la manière dont leur activité coordonnée régule les résultats de la division, de la survie et de la différenciation des lymphocytes T,» poursuit Mme Marchingo. Cette exploration exhaustive des voies en aval de ces deux molécules permettra de comprendre comment les signaux se combinent pour réguler le destin des lymphocytes T et peuvent être manipulés dans le contexte de l’immunothérapie ou du rejet de greffe.

Approche expérimentale

À l’aide d’une technologie protéomique quantitative de pointe, les scientifiques ont étudié la teneur en protéines des lymphocytes T normaux et déficients en kinases PIM. Ils ont observé que la délétion des kinases PIM n’avait qu’un petit effet spécifique au contexte sur la composition des protéines des lymphocytes T, sans fonction universelle dans les immunoréactions. Pour identifier une superposition potentielle en aval entre les kinases PIM et mTORC1, Mme Marchingo a comparé la liste des protéines régulées par les kinases PIM et les protéines régulées par mTORC1. Contrairement à d’autres rapports dans la documentation, il n’y avait presque pas de superposition entre les listes de protéines dans toutes les conditions environnementales testées, ce qui indique que les kinases PIM et le mTORC1 ne travaillaient pas en synergie dans une immunoréaction. De plus, après avoir traité les lymphocytes T normales et déficientes en kinases PIM avec un inhibiteur mTORC1, les scientifiques n’ont pas trouvé de différences de prolifération cellulaire. Cela suggère que les kinases PIM et mTORC1 ne fonctionnent pas ensemble pour contrôler la force de la réponse des lymphocytes T.

Impact de l’étude

Collectivement, le projet PIM PROTEOMICS a démontré que les kinases PIM et mTORC1 ne coopèrent pas pour contrôler la fonction des cellules T mais semblent avoir des effets distincts sur la réponse des cellules T. Cela remet en question la justification de l’association de la kinase PIM et des inhibiteurs de mTORC1 comme traitement immunosuppresseur combiné ayant un impact important et plus large pour le développement clinique du médicament. Mme Marchingo résume l’importante conclusion de la recherche: «Il est peu probable que les inhibiteurs de la PIM kinase présentent un avantage thérapeutique pour la suppression d’une immunoréaction anti-transplantation de lymphocytes T, comme cela avait été envisagé au départ.»

Mots‑clés

PIM PROTEOMICS, PIM kinase, mTORC1, lymphocyte T, inhibiteur, protéomique, immunothérapie

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