Mechanizmy odpowiadające za odpowiedź limfocytów T stanowią wskazówkę dla skuteczniejszych sposobów leczenia
Limfocyty T umożliwiają działanie układu odpornościowego, zabijając komórki zakażone wirusem lub komórki nowotworowe. Jednakże w przypadku chorób autoimmunologicznych imfocyty T błędnie atakują części ludzkiego ciała lub odpowiadają za odrzucenie nowo przeszczepionych narządów, o ile nie dokona się supresji ich działania. Zrozumienie, w jaki sposób imfocyty T reagują na różne sygnały, jest więc kluczowe dla opracowywania immunoterapii.
Odkrycie synergii pomiędzy kinazami PIM a mTORC1
Przy wsparciu programu „Maria Skłodowska-Curie” naukowcy z projektu PIM PROTEOMICS badali hipotezę zakładającą, że aby możliwa była zmiana odpowiedzi imfocytów T, konieczne jest zablokowanie ścieżek transmisji sygnałów wewnątrz komórek. „Gdy imfocyty T odbierają sygnał, zmieniają swój skład proteinowy, aby móc się mnożyć i utworzyć odpowiedź odpornościową”, wyjaśnia badaczka Julia Marchingo. Prace koncentrowały się na roli dwóch rodzajów białek ścieżek sygnałowych biorących udział w odpowiedziach odpornościowych imfocytów T – kinaz PIM oraz mTORC1. Ustalono, że zarówno kinazy PIM, jak i mTORC1 są ważnymi regulatorami podziału komórkowego, przetrwania i syntezy białek. Wiadomo, że wspomagają też imfocyty T w zwalczaniu innych komórek. Jednakże uważa się, że kontrolują one te procesy niezależnie od siebie. Leki działające na mTORC1 powodują supresję odpowiedzi odpornościowej imfocytów T w trakcie przeszczepu narządów. Jednakże inhibicja samego mTORC1 nie zawsze jest skuteczna. Sugeruje się dodatkową inhibicję kinaz PIM, aby poprawić skuteczność leczenia. „Chcieliśmy sprawdzić, czy kinazy PIM dokonują synergii z mTORC1, by kontrolować odpowiedzi imfocytów T. Naszym celem było także przeanalizowanie, w jaki sposób ich skoordynowane działanie reguluje wyniki podziału, przetrwania i różnicowania imfocytów T”, dodaje Marchingo. Takie kompleksowe zbadanie dalszych ścieżek tych dwóch cząsteczek powie nam, w jaki sposób sygnały łączą się, by regulować funkcje imfocytów T oraz w jaki sposób można nimi manipulować w kontekście immunoterapii lub odrzucania przeszczepów.
Podejście eksperymentalne
Wykorzystując najnowocześniejszą technologię proteomiki ilościowej, naukowcy zbadali zawartość białka w normalnych imfocytach T oraz w imfocytach T pozbawionych kinazy PIM. Zaobserwowali, że usunięcie kinazy PIM miało jedynie niewielki, właściwy dla danego kontekstu wpływ na zawartość białka w imfocytach T, bez uniwersalnej funkcji w odpowiedziach odpornościowych. Aby rozpoznać potencjalne dalsze podobieństwa pomiędzy kinazami PIM a mTORC1, Marchingo porównała listę białek regulowanych kinazą PIM oraz białek regulowanych mTORC1. W przeciwieństwie do innych doniesień w literaturze listy białek nie zawierały prawie żadnych wspólnych elementów we wszystkich przetestowanych warunkach środowiskowych. Wskazuje to na fakt, że kinazy PIM oraz mTORC1 nie działały synergistycznie w ramach odpowiedzi odpornościowej. Co więcej, po zastosowaniu inhibitora mTORC1 w przypadku zwykłych imfocytów T oraz w przypadku imfocytów T pozbawionych kinazy PIM naukowcy znaleźli żadnych różnic w proliferacji komórek. Sugeruje to, że kinazy PIM oraz mTORC1 nie współdziałają, by kontrolować siłę odpowiedzi imfocytów T.
Wpływ badania
Twórcy projektu PIM PROTEOMICS wykazali, że kinazy PIM oraz mTORC1 nie współdziałają, by kontrolować funkcjonowanie limfocytów T; wydaje się, że każde z nich wywiera oddzielny wpływ na odpowiedź imfocytów T. Prowadzi to do kwestionowania zasadności łączenia inhibitorów kinazy PIM oraz mTORC1 w ramach łączonej terapii immunosupresyjnej i ma ważny szerszy wpływ na kliniczny proces opracowywania leków. Marchingo podsumowuje ważnym wnioskiem z badań: „Jest mało prawdopodobne, by inhibitory kinazy PIM miały pozytywne działanie lecznicze prowadzące do supresji odpowiedzi odpornościowej imfocytów T skierowanej przeciwko przeszczepom, jak początkowo sądzono”.
Słowa kluczowe
PIM PROTEOMICS, kinaza PIM, mTORC1, inhibitor imfocytów T, proteomika, immunoterapia