Regeneracja chrząstki: przyszły sposób leczenia przewlekłego bólu okolicy lędźwiowej i choroby zwyrodnieniowej stawów?
Nanonośniki dostarczające leki to jeden z najważniejszych trendów w badaniach naukowych z zakresu opieki zdrowotnej. Projekt TargetCaRe (Targeting Cartilage Regeneration in joint and intervertebral disc diseases), realizowany przy wsparciu programu „Maria Skłodowska-Curie”, stanowi dobry przykład ich zastosowania. Tworząc sieć obejmującą naukowców specjalizujących się w wykorzystaniu inteligentnych nanonośników i pracujących nad rozwojem kariery, konsorcjum ma nadzieję, że pewnego dnia badacze ci będą w stanie zastosować tę technologię w obszarze mięśniowo-szkieletowym. Gerjo van Osch i Laura Creemers, którzy wspólnie koordynowali projekt z ramienia, odpowiednio, Centrum Medycznego Erasmus MC, Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Rotterdamie i Uniwersyteckiego Centrum Medycznego w Utrechcie, omawiają jego wyniki.
Co, Państwa zdaniem, jest głównym ograniczeniem w przypadku obecnych metod leczenia przewlekłego bólu okolicy lędźwiowej i choroby zwyrodnieniowej stawów?
Van Osch: „Dostępne obecnie metody leczenia zajmują się wyłącznie objawami, nie zaś samą chorobą. Pacjentom zaleca się głównie leki przeciwbólowe, ćwiczenia i zmniejszenie masy ciała. To ostatnie rzeczywiście łagodzi nieco objawy kliniczne. W przypadku choroby zwyrodnieniowej stawów objawy można zwalczyć trwale, zastępując staw protezą, jednak nawet ta opcja stanowi leczenie ratunkowe i nie zwalcza samej choroby. Co więcej, protezy mają ograniczoną trwałość, co oznacza, że jedynie pacjenci w wieku powyżej 60 lat kwalifikują się do tej metody leczenia. W przypadku przewlekłego bólu okolicy lędźwiowej powodowanego degeneracją krążka międzykręgowego dopiero niedawno rozpoczęto prace nad protezą krążka. Póki co, badacze zajmujący się tą kwestią nie osiągnęli wielu sukcesów. Z tego powodu pacjentom pozostaje jedynie fizjoterapia, zmniejszenie masy ciała, ćwiczenia oraz terapia psychologiczna, podczas której nauczą się, jak sobie radzić z bólem. W Stanach Zjednoczonych wiele osób uzależnionych od opiatów cierpi na przewlekły ból okolicy lędźwiowej.
Co sprawia, że Państwa podejście jest szczególnie innowacyjne w tym względzie?
Van Osch: Choroba zwyrodnieniowa stawów i ból okolicy lędźwiowej to choroby przewlekłe charakteryzujące się degeneracją tkanki. Oprócz wstrzymania postępów degeneracji chcemy także zregenerować dotknięte nią tkanki. Nowatorskim aspektem naszego podejścia jest wykorzystanie metody miejscowego podawania leków oraz nowej generacji nośników leków. Zamiast stosować leki doustne czy zastrzyki dożylne, przez które lek będzie docierać do całego organizmu, planujemy lokalne wstrzyknięcia nośników biomateriału podlegających degradacji, które dostarczą tam lek. Nośniki opracowane w ramach projektu TargetCaRe obejmują nanocząsteczki i hydrożele o zaawansowanych właściwościach, umożliwiające pasywne uwalnianie leków. Do właściwości tych należą warstwy pozwalające na dostarczanie kilku leków jednocześnie, materiały umożliwiające szybsze uwalnianie leku w przypadku choroby (zwane również aktywowanym uwalnianiem) oraz elementy z cząsteczkami celującymi powodującymi, że atakują one odpowiednią tkankę. Te ostatnie są ważne zwłaszcza w odniesieniu do choroby zwyrodnieniowej stawów, jako że wiadomo, że różne tkanki w stawie reagują inaczej na różne typy leków i pełnią różną rolę w przypadku choroby. Na przykład leki przeciwzapalne (główny sposób łagodzenia bólu) należy podawać do objętej stanem zapalnym błony maziowej w torebce stawowej. Z kolei leki stymulujące naprawę tkanki należy podawać do zdegenerowanej chrząstki.
Czy mogą nam Państwo opowiedzieć więcej o procesie leczenia?
Creemers: Leczenie obejmować będzie lokalne wstrzyknięcia nanonośnika, który będzie hamować stan zapalny lub stymulować regenerację stawu bądź krążka międzykręgowego. Aktywne leki uwalniane będą przez kilka dni lub tygodni. Wstrzyknięcie do krążka międzykręgowego odbywać się będzie pod nadzorem radiograficznym, zaś wstrzyknięcie do stawu może wykonać nawet lekarz podstawowej opieki zdrowotnej.
Jakie były najważniejsze trudności, jakie Państwo napotkali, realizując swe cele, i jak je Państwo przezwyciężyli?
Van Osch: Jednym z problemów było to, że opracowanie niektórych innowacyjnych nanonośników zajęło więcej czasu, niż się spodziewaliśmy, tak więc partnerzy konsorcjum nie mogli ich przetestować w swoich modelach in vitro oraz in vivo. Pokonaliśmy tę przeszkodę, opracowując wiele różnych nośników. Kilka z nich było gotowych w momencie przeprowadzania testów. W ten sposób udało się zgodnie z planem przeszkolić w wielu dyscyplinach naukowców na początku kariery. Kolejną przeszkodą było to, że naukowcom tym zapłacono jedynie za 3 lata prac, a w wielu krajach Unii Europejskiej to zbyt krótko, by napisać pracę naukową. W większości przypadków problem ten rozwiązano, zatrudniając ich w powiązanych projektach w ich instytucjach na pozostały czas. Dodatkowo budżet sieci szkoleń innowacyjnych (ITN) nie umożliwia zaawansowanych prac in vivo. Wybraliśmy najbardziej obiecujące nośniki, by zapewnić optymalne wykorzystanie modeli zwierzęcych.
Jeśli już przy tym jesteśmy, jakie są wyniki Państwa testów in vivo? W jaki sposób ocenili Państwo skuteczność swojej metody?
Creemers: Wykazaliśmy, że nośnik hydrożelowy uwalniający oligonukleotyd anty-miR221 wspomagał regenerację miejscowego uszkodzenia chrząstki u myszy. Z kolei nanocząsteczki PLGA uwalniające kwas hialuronowy wykazały początkowo obiecujące działanie w mysich modelach choroby zwyrodnieniowej stawów. W przypadku „nanoduchów” (ang. nanoghosts), małych pęcherzyków tworzonych z mezenchymalnych komórek macierzystych, zaobserwowano absorpcję przez komórki oraz dobrą tolerancję w podobnych modelach zwierzęcych. Jednakże nadal konieczne jest przeanalizowanie wpływu na integralność stawów.
Czy po zakończeniu projektu kontynuowali Państwo te badania? Jeśli tak, to w jaki sposób?
Creemers: Jak już wspomniano, wielu naukowców otrzymało przedłużenie kontraktów, by mogli dokończyć swoje badania w ramach doktoratu. Większość z nich ma już stopień doktora. Trwa współpraca pomiędzy partnerami projektu. Naukowcy na początku kariery nadal komunikują się z innymi partnerami, a nawet odwiedzają ich laboratoria w celu przeprowadzenia końcowych eksperymentów. Partnerzy kontynuują lub planują kontynuację prac nad najbardziej obiecującymi metodami opracowanym w ramach projektu. Niektórzy partnerzy pozyskali już granty, by to osiągnąć (zazwyczaj w formie współpracy dwustronnej); tworzone są też nowe granty, by można było kontynuować naszą pracę.
Jak Państwo sądzą, jak szybko pacjenci będą mogli skorzystać z tej nowej metody leczenia? I w jakim stopniu?
Creemers: Większość prac nad naszymi systemami dostarczania leków jest na bardzo wczesnym etapie. Mimo że uzyskaliśmy pewne obiecujące rezultaty, konieczne są szersze testy na zwierzętach – w celu dalszej walidacji i optymalizacji dawki – zanim będzie można zaoferować to leczenie pacjentom. Konieczne jest również późniejsze zastosowanie dużych modeli zwierzęcych. Jako że wiąże się to z licznymi oficjalnymi badaniami regulacyjnymi mającymi na celu wykazanie bezpieczeństwa, szacujemy, że potrzeba minimum 10 lat, zanim możliwe będzie udostępnienie pacjentom którejś z tych nowatorskich metod leczenia. Hydrożel z oligonukleotydem stymulującym regenerację może być jednym z pierwszych udostępnionych sposobów leczenia, jako że żel jest obecnie testowany w badaniach klinicznych. Z kolei nanoduchy przechodzą już do fazy klinicznej w związku z leczeniem nowotworów, dzięki czemu proces regulacyjny dotyczący ich zastosowania w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów oraz przewlekłego bólu okolicy lędźwiowej może być względnie krótki. Inne nanonośniki, takie jak nanonośniki wielowarstwowe, mogą wymagać dodatkowych kilku lat dalszej walidacji in vitro oraz w małych modelach zwierzęcych.
Kraje
Niderlandy