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Gegen die Wirkstoffresistenz bei durch KRAS ausgelöstem Lungenkrebs

Die Resistenz gegen Chemotherapie ist ein anhaltendes Problem, das sich negativ auf die Genesung von Patientinnen und Patienten auswirkt. Das EU-Projekt IVORIaN am Francis Crick Institute im Vereinigten Königreich will nun Abhilfe schaffen, indem es die Interaktion speziell ausgewählter Moleküle hemmt.

Gesundheit

Die häufigste Krebserkrankung der Lunge ist das Lungenadenokarzinom. Bei etwa einem Viertel aller Erkrankten gibt es dabei aktivierende Mutationen im KRAS-Gen. Obwohl in jüngsten Studien spezifische KRASG12C-Inhibitoren gefunden wurden, ist das onkogene KRAS leider noch nicht zielgerichtet medikamentös angreifbar.

Strategische Hindernisse auf dem Weg von KRAS zum Krebs

Wenn sich eine Resistenz entwickelt, wird die Wirksamkeit der Therapie eingeschränkt. Auf dem KRAS-Effektor-Signalweg gibt es mehrere Proteine, die sich in der Therapie für die Hemmung nutzen lassen, indem sogenannte kleine Moleküle deren Aktivität einschränken. Mit der voranschreitenden Entwicklung von Raf- und MEK-Inhibitoren haben sich Rückkopplungsschleifen ergeben, die den anderen Pfad, nämlich die ERK-Kaskade, reaktivieren und Resistenz gegen die Behandlung auslösen. Der assoziierte Forschungsleiter des Oncogene Biology Laboratory, Julian Downward, umreißt es so: „In unserem Projekt sollte bestimmt werden, inwiefern eine Hemmung der RAS-Interaktion mit c-Raf [einer der drei Raf-Kinasen] zur Behandlung von durch KRAS-Mutation ausgelöste Lugenadenokarzinome genutzt werden kann.“ Zu diesem Zweck kreierten die Forschenden ein neues Mausmodell mit einer Mutation an der Ras-bindenden Domäne des c-Raf, die die Interaktion mit Ras unterdrückt. Aus dem Mausmodell ergab sich eine unerwartete Funktion der c-Raf-Interaktion mit Ras. „Als uns klar wurde, dass dieses Mausmodell das Embryonalstadium nicht überlebt, war das eine gute Nachricht für uns“, erklärt Downward. „Unser c-Raf-Mausmodell ist das bisher einzige, das diesen Phänotypen rekapitulieren oder replizieren kann, also können wir daraus schließen, dass die c-Raf-Interaktion mit Ras für die embryonale Entwicklung zwingend notwendig ist.“

Zwei Fliegen mit einer Klappe geschlagen

Postdoktorand und Marie-Skłodowska-Curie-Stipendiat Romain Baer erklärt, wie ausgeklügelt das Forschungsdesign ist: „Mit einem sogenannten dual induzierbaren in-vivo Rekombinationssystem können die Forschenden zuerst die Tumorbildung auslösen. Dann können sie den Mutanten spezifisch entweder ausschließlich im Tumorbereich oder im gesamten Körper exprimieren.“ Ersteres Modell erlaubt es den Forschenden, die zellautonome Rolle der c-Raf-Interaktion mit Ras zu untersuchen. Gleichzeitig lassen sich über die Expression des Mutanten im gesamten Körper sowohl das therapeutische Potenzial dieses neuen Wirkstoff-Targets als auch mögliche Toxizitäten bewerten, weil hier nachgeahmt wird, was bei einer medikamentösen Behandlung passieren würde. Das Wissenschaftsteam von IVORIaN hat zudem – was den Ergebnissen noch größere Bedeutung verleiht – CRISPR/Cas9-Technologie eingesetzt, um Zelllinien von Lungentumoren zu erzeugen, die endogene c-Raf-Mutationen in sich tragen. Damit lassen sich die Mechanismen hinter der Störung bei der Interaktion von Ras und c-Raf-untersuchen. Bei der Überexpression von Systemen entstehen bei Experimenten als Ergebnis der Forschungsverfahren häufig Artefakte. Dem wird durch den Einsatz endogener Knock-Ins nun vorgebeugt. „Die Erzeugung von Knock-Ins war eine große Herausforderung, aber dank der zentral verfügbaren Anlagen am Francis Crick Institute [Sequzenierungsanlage, genetisch veränderte Mausmodelle usw.] konnten wir eine effiziente Pipeline aufbauen“, betont Baer. Noch arbeitet das Team daran, den Mechanismus hinter der multifunktionalen Aktivität von c-Raf zu entschlüsseln. Sobald dies geklärt ist, werden die Erkenntnisse nochmals mit einigen weiteren Experimenten in-vivo bestätigt. Auf der Suche nach Kooperationen wird das Team für translationale Medizin des Francis Crick Institutes Kontakte zu großen Pharmakonzernen ermöglichen, damit neue Inhibitoren gefunden werden können, die die Interaktion von Ras und c-Raf blockieren. „Daraus entsteht am Ende hoffentlich ein neuer Wirkstoff gegen durch KRAS ausgelösten Krebs. Aber bevor wir an den eigentlichen Patienten herankommen, haben wir noch viel zu tun,“ so Downward abschließend.

Schlüsselbegriffe

IVORIaN, c-Raf, KRAS, Lunge, Krebs, Resistenz, CRISPR/Cas9-Technologie

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