Skip to main content
European Commission logo print header

RAS/C-RAF interaction: A new pharmacological target in Kras-driven lung cancer.

Article Category

Article available in the following languages:

Pokonywanie wywołanej przez KRAS oporności raka płuc na leki

Oporność na chemioterapię to poważny problem, który negatywnie wpływa na powrót pacjentów do zdrowia. Unijny projekt IVORIaN, realizowany w Francis Crick Institute w Zjednoczonym Królestwie, ma na celu jego rozwiązanie poprzez blokowanie interakcji specjalnie wybranych cząsteczek.

Zdrowie icon Zdrowie

Gruczolakorak płuca jest najczęstszym rodzajem raka płuc, a około jedna czwarta chorych jest nosicielem mutacji aktywujących w genie KRAS. Niestety, pomimo ostatnich badań identyfikujących specyficzne inhibitory KRASG12C, brakuje leku przeciwko rakotwórczemu genowi KRAS.

Strategiczne bariery na drodze do raka wywołanego przez KRAS

Pojawienie się oporności osłabia skuteczność terapii. Na szlaku efektora KRAS znajduje się kilka białek, które mogą być celem terapii polegającej na inhibicji genu za pomocą tzw. małych cząsteczek, aby ograniczyć ich działanie. Wraz z rozwojem inhibitorów RAF i MEK pojawiły się pętle sprzężenia zwrotnego, które reaktywują drugi szlak, kaskadę ERK, i wywołują oporność na leczenie. Zastępca dyrektora ds. badań w Oncogene Biology Laboratory Julian Downward tłumaczy: „Nasz projekt miał na celu ocenę potencjału terapeutycznego blokowania interakcji RAS z cRAF (jedną z 3 kinaz RAF) w zmutowanym gruczolakoraku płuca wywołanym przez KRAS”. Aby tego dokonać, naukowcy zaprojektowali nowy model mysi, który nosi w sobie mutację w domenie cRAF, która wiąże RAS. Mutacja ta tłumi jego interakcję z RAS. Model mysi ujawnił nieoczekiwaną funkcję interakcji cRAF z RAS. „Z zadowoleniem stwierdziliśmy, że ten model myszy jest zabójczy dla zarodka”, tłumaczy Downward. „Nasz model mysi cRAF jest jak dotąd jedynym, który odtwarza ten fenotyp, dzięki czemu możemy stwierdzić, że interakcja cRAF z RAS jest absolutnie konieczna dla rozwoju embrionalnego”.

Rozwiązanie dwóch problemów naraz

Jak wyjaśnia Romain Baer, stypendysta programu „Maria Skłodowska-Curie Marie”, projekt badawczy jest bardzo pomysłowy: „Używając tak zwanego systemu rekombinacji in vivo, badacze mogą najpierw wywołać tworzenie się guza. Następnie są w stanie specyficznie zainicjować ekspresję mutacji albo tylko w obszarze guza, albo w całym organizmie”. Ten pierwszy model pozwala uczonym na zbadanie autonomicznej roli interakcji cRAF z RAS. Z kolei pełna ekspresja mutacji w całym organizmie pozwala na ocenę zarówno potencjału terapeutycznego tego nowego celu działania leku, jak i wszelkiej potencjalnej toksyczności, dając tym samym możliwość zasymulowania tego, co mogłoby się zdarzyć podczas leczenia farmakologicznego. Aby uzyskać jeszcze bardziej istotne wyniki, naukowcy z projektu IVORIaN wykorzystali technologię CRISPR/Cas9 do zbadania linii komórek raka płuca przenoszących endogenne mutacje cRAF w celu zbadania mechanizmu leżącego u podstaw zaburzeń interakcji RAS z cRAF. Wykorzystanie endogennych zmian typu knock-in eliminuje potrzebę nadekspresji systemów, które często powodują powstawanie artefaktów w eksperymentach w wyniku procedury badawczej. „Wygenerowanie zmian knock-in było niezwykle trudne, ale aparatura w Francis Crick Institute (urządzenia do sekwencjonowania, genetycznie modyfikowane modele mysie itd.) pozwoliła nam na stworzenie skutecznej procedury”, podkreśla Baer. Zespół nadal pracuje nad zbadaniem mechanizmów wielofunkcyjnego działania cRAF. Po ich ustaleniu, zostaną one potwierdzone in vivo podczas kilku kolejnych eksperymentów. Zespół tłumaczy pracujący w Francis Crick Institute pomoże dotrzeć do dużych firm farmaceutycznych w celu znalezienia nowych inhibitorów zdolnych do blokowania interakcji RAS/cRAF. „Mamy nadzieję, że efektem będzie powstanie nowego leku przeciwnowotworowego dla pacjentów cierpiących na raka wywołanego przez KRAS. Czeka nas jeszcze dużo pracy, zanim będziemy mogli zacząć leczyć pacjentów”, podsumowuje Downward.

Słowa kluczowe

IVORIaN, cRAF, KRAS, płuca, rak, oporność, technologia CRISPR/Cas9

Znajdź inne artykuły w tej samej dziedzinie zastosowania