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Superare la resistenza ai farmaci del cancro al polmone guidato da KRAS

La resistenza alla chemioterapia è un problema persistente che influisce negativamente sulla guarigione del paziente. Il progetto UE IVORIaN presso il Francis Crick Institute del Regno Unito sta affrontando questo problema bloccando l’interazione di molecole appositamente selezionate.

Salute

L’adenocarcinoma polmonare è il tipo più comune di tumore polmonare e circa un quarto dei pazienti ospita mutazioni attivanti del gene KRAS. Purtroppo, nonostante i recenti studi che hanno identificato specifici inibitori del KRASG12C, l’oncogene KRAS non è un bersaglio farmacologicamente attaccabile.

Blocchi stradali strategici lungo il percorso verso il cancro da KRAS

Lo sviluppo della resistenza ostacola l’efficacia della terapia. Sulla via degli effettori KRAS, vi sono diverse proteine target di terapie che puntano all’inibizione utilizzando le cosiddette piccole molecole per limitarne l’azione. Con il progredire dello sviluppo degli inibitori RAF e MEK, sono emersi circuiti di retroazione che riattivano l’altra via, la cascata ERK, e inducono resistenza al trattamento. Il direttore di ricerca associato presso il laboratorio di biologia oncogena Julian Downward illustra: «Il nostro progetto era di valutare il potenziale terapeutico del blocco dell’interazione RAS con il cRAF (una delle 3 chinasi della RAF) nell’adenocarcinoma polmonare guidato da mutazione KRAS». Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno progettato un nuovo modello murino che porta una mutazione nel dominio legante Ras di cRAF che sopprime la sua interazione con RAS. Il modello mutino ha rivelato una funzione inaspettata per l’interazione cRAF con RAS. «Siamo stati molto contenti quando ci siamo resi conto che questo modello murino è letale al livello embrionale», spiega Downward. «Il nostro modello murino cRAF è l’unico finora in grado di ricapitolare o ricreare quel fenotipo in modo da poter concludere che l’interazione cRAF con RAS è assolutamente necessaria per lo sviluppo embrionale».

Risolvere due problemi allo stesso tempo

Come spiega il borsista Marie Skłodowska-Curie Romain Baer, il progetto di ricerca è molto ingegnoso: «Utilizzando un cosiddetto sistema di ricombinazione in vivo duale inducibile, i ricercatori possono innescare la formazione di un tumore. Quindi, sono in grado di esprimere specificamente il mutante sia nel solo compartimento tumorale, sia in tutto il corpo». Il primo modello permette ai ricercatori di esplorare il ruolo autonomo della cellula nell’interazione cRAF con RAS. Allo stesso tempo, l’espressione corporea completa del mutante permette di valutare sia il potenziale terapeutico di questo nuovo farmaco target sia le potenziali tossicità, mimando così ciò che accadrebbe durante un trattamento farmacologico. Rendendo i risultati ancora più significativi, gli scienziati di IVORIaN hanno anche utilizzato la tecnologia CRISPR/Cas9 per ingegnerizzare le linee di cellule tumorali polmonari portatrici di mutazioni cRAF endogene per studiare il meccanismo alla base dell’interruzione dell’interazione RAS/cRAF. L’uso di knock-in endogeni elimina la necessità di sovraespressione di sistemi che spesso creano artefatti negli esperimenti come risultato della procedura di indagine. «Generare knock-in è stato estremamente impegnativo, ma le strutture principali del Francis Crick Institute (sequenziamento, modelli murini geneticamente modificati, ecc.) sono state fondamentali per aiutarci a creare una pipeline efficiente», sottolinea Baer. Il team sta ancora lavorando per decifrare il meccanismo dell’azione multifunzionale cRAF. Una volta delucidati i meccanismi, saranno confermati in vivo con qualche altro esperimento. Per la collaborazione, il team di traduzione del Francis Crick Institute aiuterà a raggiungere le grandi aziende farmaceutiche per trovare nuovi inibitori in grado di bloccare l’interazione RAS/cRAF. «Speriamo che questo porti a un nuovo farmaco antitumorale per i pazienti affetti da cancro guidato da KRAS. Abbiamo ancora molto lavoro davanti a noi prima di poter essere pronti a raggiungere il letto del paziente!» Ha concluso Downward.

Parole chiave

IVORIaN, cRAF, KRAS, polmone, cancro, resistenza, tecnologia CRISPR/Cas9

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