Wróg naszego wroga: w jaki sposób opryszczka onkolityczna może pomóc w leczeniu raka
COVID-19 dobitnie nam uświadomił, jak potężny może być wirus, ale to tylko jeden z przykładów. Czy wiesz, że niektóre wirusy mogą się replikować selektywnie w komórkach nowotworowych? Tak zwane wirusy onkolityczne wyewoluowały lub zostały stworzone w laboratoriach, aby uderzyć w komórki nowotworowe z maksymalną siła, jako że komórki te gorzej bronią się przed infekcjami wirusowymi niż zdrowe komórki. Jeśli doda się powyższe do sytuacji, w której możliwość odróżnienia komórek nowotworowych od zdrowych jest Świętym Graalem badań nad nowotworami, uzyska się pełen obraz sytuacji. „Jeśli chodzi o wirusy onkolityczne, najważniejsze jest osłabienie procesu replikacji”, opowiada Maria Gabriella Campadelli z Uniwersytetu w Bolonii, stypendystka Europejskiej Rady ds. Badań Naukowych (ERBN) oraz główna badaczka projektu ONCOLYTIC-HERPES (Oncolytic herpes viruses retargeted to cancer-specific receptors). „Osłabiony wirus onkolityczny replikuje się w komórkach nowotworowych i zabija je, a do tego w dużej mierze oszczędza zdrowe komórki”. Przez ponad dwie dekady badacze starali się opracować wirusy atenuowane, aby zniszczyć raka. Jeden z nich – zatwierdzony obecnie jako substancja lecznicza – to atenuowany wirus opryszczki pospolitej (ang. herpes simplex virus, HSV) o nazwie T-VEC bądź ONCOVEX-GMCSF. Jego bezpieczeństwo, powinowactwo do komórek nowotworowych oraz zdolność wielokrotnego leczenia pacjentów bez bycia blokowanym przez ich układ odpornościowy sprawiają, że jest to jedna z najbardziej obiecujących alternatyw dla stosowania chemioterapii lub radioterapii u pacjentów z czerniakiem. Istnieje jednak pewien problem. Zmuszenie wirusa HSV do odróżniania zdrowych komórek od komórek nowotworowych skutkowało zwykle jego osłabieniem, przez co trudniej mu było niszczyć komórki nowotworowe. Co więcej, sprawdza się on jedynie w przypadku wybranych nowotworów. Właśnie dlatego zespół Campadelli, jeszcze przed realizacją projektu ONCOLYTIC-HERPES, starał się stworzyć metodą inżynierii genetycznej takie wirusy HSV, które infekowałyby i niszczyły wyłącznie komórki nowotworowe. Utworzony prototyp atakuje HER2, receptor raka piersi, raka jajników i innych nowotworów, po czym niszczy go.
Swoistość a atenuacja
„Zamiast obniżać wirulencję, chcieliśmy uzyskać swoistość nowotworową, modyfikując tropizm wirusa, czyli sposób, w jaki reaguje on na bodziec. Nasze „przekierunkowane” onkolityczne wirusy opryszczki pospolitej (oHSV) dostają się do komórek nowotworowych poprzez cząsteczki swoiste dla ich powierzchni. Stają się „w pełni wirulentne” w atakowanych komórkach nowotworowych i zyskują zdolność do odróżniania komórek nie poprzez atenuację, a poprzez wysoką swoistość w odniesieniu do nowotworu”, wyjaśnia badaczka. W projekcie tym Campadelli miała zamiar dodatkowo ulepszyć oHSV i sprawić, że będzie je można wykorzystać w badaniu klinicznym. Na początku jej zespół koncentrował się na opracowaniu systemu produkcji przekierunkowanych oHSV w komórkach innych niż nowotworowe. „oHSV przekierunkowane pod kątem HER2, wykorzystywane w badaniach przedklinicznych, wytworzono w komórkach nowotworowych. Wiedzieliśmy, że metoda ta nie zostanie zatwierdzona w przypadku wirusa klasy klinicznej. Musieliśmy opracować nowe strategie przekierunkowania, wybraliśmy więc dwa zestawy modyfikacji genetycznych w glikoproteinach HSV, które pośredniczą w przedostawaniu się wirusa do komórki. Jedna z modyfikacji umożliwia zainfekowanie komórek wytwarzających opracowanym przez nas sztucznym receptorem, zaś druga modyfikacja umożliwia zainfekowanie komórek nowotworowych poprzez wybrany receptor nowotworowy”, wskazuje Campadelli. Na dalszym etapie prac zespół, korzystający z dofinansowania ERBN, wykazał, dlaczego oHSV świetnie się sprawdzają, jeśli chodzi o stymulowanie antynowotworowej odpowiedzi immunologicznej i zwiększanie responsywności na inhibitory punktów kontrolnych (lub terapię skojarzoną). Choć taką możliwość trzeba jeszcze przetestować, wydaje się, że w przypadku guzów litych przekierunkowane oHSV można łączyć z chimerycznymi receptorami antygenów w limfocytach T. Dodatkowo zespół zaprezentował, w jaki sposób oHSV może stać się platformą dla innych receptorów nowotworowych, a docelowo pomagać w zwalczaniu raka piersi, jajników, żołądka, płuc i trzustki, a także raka jelita grubego, głowy i szyi itp. Ostatecznie ustalono, że wirus ten cechuje się tak wysoką swoistością w odniesieniu do nowotworu, że jest skuteczny nawet przy podaniu ogólnym, przynajmniej w mysich modelach. Zakończono już realizację projektu, zaś Campadelli ma nadzieję znaleźć firmę chcącą zainwestować w pierwsze tego rodzaju badanie kliniczne z udziałem ludzi, najprawdopodobniej w połączeniu z inhibitorami punktów kontrolnych. Jeśli badanie takie zakończyłoby się sukcesem, byłby to prawdziwy punkt zwrotny w leczeniu pacjentów z nowotworem.
Słowa kluczowe
ONCOLYTIC-HERPES, HSV, wirus onkolityczny, rak, HER2, replikacja wirusa, przekierunkowane, COVID-19
