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Development of antibacterial compounds that block essential transport function

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Combattere i patogeni mortali bloccando il loro assorbimento di vitamine

Gli agenti patogeni mortali continuano a sviluppare resistenza agli antibiotici esistenti, quindi la corsa è alla ricerca di nuove soluzioni. Il progetto VitaminBlock esplora una nuova e potenziale arma nella lotta contro le infezioni batteriche.

Salute

I microrganismi pericolosi alla base di molte infezioni stanno sviluppando la capacità di resistere ai trattamenti antimicrobici, in particolare agli antibiotici. Si stima che ogni anno la resistenza antimicrobica sia la causa diretta di 25 000 decessi nell’UE, per un costo annuo di 1,5 miliardi di euro. Nella propria ricerca di nuovi antibiotici, il progetto VitaminBlock, supportato dal CER, si è proposto di trovare punti deboli nelle cellule batteriche da poter prendere di mira. Il team ha identificato e caratterizzato complessi proteici di membrana che si trovano esclusivamente nei batteri. Questi mediano l’assorbimento di più vitamine di tipo B che sono indispensabili per la crescita batterica. «Disponiamo di informazioni in merito alle modalità attraverso cui questi complessi proteici catalizzano l’assorbimento delle vitamine essenziali. Per alcuni patogeni, abbiamo già indicazioni di potenziali obiettivi», afferma Dirk Slotboom, coordinatore del progetto e docente presso l’Università di Groningen, l’organizzazione che ha ospitato il progetto stesso. «Sulla base delle nostre rivoluzionarie strutture cristalline, abbiamo progettato e sintetizzato piccole molecole per inibire l’assorbimento batterico delle vitamine».

Un bastone tra le ruote

Il nuovo approccio adottato da VitaminBlock è stato quello di identificare e studiare un processo essenziale per la sopravvivenza batterica che, se eradicato, avrebbe potuto arrestare la diffusione dell’infezione. Per batteri Gram-positivi quali Staphylococcus aureus e Streptococcus pneumoniae, il team ha identificato le proteine​ che si configurano come gli unici mezzi con cui questi batteri acquisiscono vitamine. Senza le vitamine, i patogeni morirebbero. Dopo che sono stati identificati i componenti molecolari di queste cellule batteriche, in questo caso una classe di proteine denominata biochimica (trasportatori ECF), i ricercatori si sono accertati che proteine simili non fossero utilizzate anche dalle cellule umane, poiché ciò potrebbe, potenzialmente, aumentare il rischio di effetti collaterali. «Fortunatamente, abbiamo scoperto che i trasportatori ECF si trovano solo in un gruppo limitato di batteri. Il nostro obiettivo è quello di trovare antibiotici che agiscano in modo specifico sui patogeni e non sui batteri “buoni” nel nostro microbioma», spiega Slotboom. Il team ha creato modelli in cristallo 3D di questi trasportatori ECF. Le strutture cristalline vengono generalmente utilizzate per fornire informazioni dettagliate sull’architettura atomica di biomolecole, quali le proteine. Aiutando i ricercatori a comprendere meglio le proprietà meccanicistiche delle funzioni delle proteine, possono servire come modelli da cui costruire farmaci a piccole molecole. Il team ha identificato diverse classi di piccole molecole che inibiscono la funzione di trasporto delle vitamine dei trasportatori ECF. «Abbiamo progettato composti a piccole molecole che bloccavano l’acquisizione di vitamine da parte della proteina bersaglio», aggiunge Slotboom. «Noi ipotizziamo che queste molecole impediscano i movimenti all’interno delle proteine ​essenziali per portare le vitamine dall’ambiente esterno nella cellula batterica». Il team ha testato dozzine di composti a piccole molecole per trovare quelli più potenti. Anche se i composti selezionati hanno migliorato la potenza, sono necessari ulteriori lavori per incrementarla.

Corsa contro il tempo

La lotta alla resistenza antimicrobica è riconosciuta dall’Organizzazione mondiale della sanità come una priorità sanitaria globale. Sono urgentemente necessari nuovi antibiotici non solo per combattere le malattie infettive, ma anche per il proseguimento sicuro di procedure mediche quali la chirurgia e la chemioterapia. Nel contesto mondiale odierno, in cui ci sono sempre meno antibiotici a disposizione, il loro continuo sviluppo è fondamentale per stare al passo con la resistenza emergente, congiuntamente ad altre misure quali l’uso prudente degli antibiotici esistenti. Tuttavia, poiché i rendimenti finanziari sono incerti, le aziende farmaceutiche sono riluttanti a sviluppare farmaci antibiotici costosi. Anche la consapevolezza che la resistenza ai farmaci tornerà nel tempo è un deterrente per gli investimenti. «Incoraggiare la ricerca in questo campo richiede uno sforzo continuo. Sono necessari finanziamenti strutturali e nel nostro caso ulteriori finanziamenti ci consentiranno di migliorare la potenza dei nostri successi molecolari iniziali, oltre a trovare nuovi obiettivi per gli antibiotici», afferma Slotboom.

Parole chiave

VitaminBlock, resistenza agli antibiotici, batteri, agenti patogeni, vitamine di tipo B, microrganismi, molecole, malattie infettive, modelli in cristallo 3D, trasportatori ECF, complessi proteici

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