Virtueller Darm für spezifischere Wirkstoffpräparate
Um über eine genaue und effiziente Dosierung zu entscheiden, muss zunächst einmal bekannt sein, was mit einem Wirkstoff nach der oralen Verabreichung passiert. Die meisten Wirkstoffmoleküle, die heute in der Anwendung sind, sind lipophil und kaum wasserlöslich, sodass intensiv an Präparaten geforscht wird, die effektiver vom Körper aufgenommen werden. In diesem Sinne entwickelte das EU-finanzierte Projekt INTESTINANOS ein In-vitro-System als genaues Modell der im Darm stattfindenden Prozesse. Ergänzt wird das physikalische Gerät durch ein hochmodernes Molekülmodell mit bioinformatischer Rechenleistung für die Erforschung, Analyse und Neuentwicklung von Formulierungen. Schlüsselfaktor für die Bioverfügbarkeit eines Wirkstoffs ist seine Löslichkeit im Darm. „Je höher die Löslichkeit des Wirkstoffs in der Gastrointestinalflüssigkeit ist, desto schneller gelangt er durch die Barriere der Darmschleimhaut“, erklärt Projektkoordinatorin Christel Bergström. Wenn lipophile Wirkstoffmoleküle mit Lipiden kombiniert werden, könnten größere Mengen im Darm gelöst werden, so die These. Im Darm sorgt die Galle dafür, dass lösliche Fette und Lipide in kleinen kugelförmigen Mizellen zusammengelagert werden. Lipophile (Wirkstoff-)Moleküle sind dann Bestandteile dieser Komplexe, deren Absorption unter anderem von der Verdauung abhängt.
Fehlende Werkzeuge
Vor INTESTINANOS existierten nur Modelle, die diese Prozesse parallel simulieren konnten, sodass jeweils separate Experimente durchgeführt werden mussten. „Als ich meine Forschungen begann, existierten noch keine Verfahren, mit denen untersucht werden konnte, wie die Aufnahme von Wirkstoffen und deren Wirkung im Magen-Darm-Trakt verbessert werden kann“, erklärt Bergström, „und das war wirklich eine methodische Lücke – man wusste nicht, was mit dem Wirkstoff nach der Aufnahme passiert.“ Damit ließen sich auch nur begrenzt Vorhersagen treffen, etwa, ob ein Wirkstoff aus der Lösung ausfallen könnte, oder aber tatsächlich im Blut absorbiert wird. „Diese Modelle ließen die Dynamik dieses Systems außer Acht und bildeten die In-vivo-Realität nicht genau genug ab“, ergänzt Bergström, „und die simultan ablaufenden Prozesse wollten wir nun erkunden.“ An der Universität Uppsala(öffnet in neuem Fenster), Schweden, führte die Arbeitsgruppe um Bergström eine Studie durch, um ein Modell zu entwickeln, das simultan Wirkstofffreisetzung, -verdauung und -permeation simuliert. Der experimentelle Fokus lag dabei auf Lipiden und der Analyse des dynamischen Zusammenspiels zwischen Mizellen und enzymatischen Systemen. Mit Hilfe von Forschenden der KU Löwen(öffnet in neuem Fenster) konstruierte das Team fünf virtuelle Modelle des Darms, die der individuellen Variabilität entsprechen. „Derzeit haben wir nur Modelle gesunder Personen europäischer Abstammung, die der Population entspricht, zu der die Forschenden der KU Löwen Zugang hatten“, sagt Bergström. Sie fügt hinzu, dass nun Modelle verschiedener ethnischer Populationen, Alterskohorten und Patientengruppen ergänzt werden sollen, etwa für entzündliche Darmerkrankungen.
Kommerzialisierung
Das hochspezialisierte Darmmodell wird derzeit vom Spin-out-Unternehmen Enphasys(öffnet in neuem Fenster) kommerzialisiert. „Wir wollen es miniaturisieren und für den automatisierten Betrieb sowie mittleren Durchsatz optimieren“, so Bergström. Unterstützt wurde die Arbeit vom Europäischen Forschungsrat(öffnet in neuem Fenster). „Ein Stipendium, das für die Rekrutierung der kritischen Masse an Forschenden ausreichend ist, war der Schlüssel für den Erfolg des Vorhabens“, erklärt Bergström, „und verschaffte uns die nötigen Kapazitäten zur Lösung komplexer Fragen. Für mich persönlich war dies der entscheidende Faktor für meine jetzige Entwicklung, denn es eröffnete mir viele Möglichkeiten. “ Eine Arbeitsgruppe von Bergström erhielt inzwischen ein Konsolidierungsstipendium des ERC und kann seine Forschung in neue Richtungen fortsetzen, etwa zur spezifischen Entwicklung von oralen Medikamenten gegen entzündliche Darmerkrankungen im Jugendalter. „Mit diesem Stipendium haben wir in Uppsala ein leistungsfähiges Team aufgebaut, das künftig interdisziplinäre, komplexe Forschung betreiben kann“, schließt sie.
