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GMP manufacturing & GLP diagnostic: Towards a personalised phage therapy against antimicrobial resistance

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Mit natürlichen Viren gegen Antibiotikaresistenzen

Bakteriophagen sind quasi natürliche „Bakterienfresser“. Das EU-finanzierte Projekt PhagoPROD untersuchte daher nun, welche Viren sich zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenzen eignen und biotechnisch züchten lassen.

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Jedes Jahr stirbt mehr als eine halbe Million Menschen an multiresistenten bakteriellen Infektionen, und den dramatischen Prognosen der WHO zufolge könnte diese Zahl bis 2050 auf 10 Millionen steigen. Ein vielversprechender Ansatz ist hier die Phagentherapie, d. h. der therapeutische Einsatz von Bakteriophagen, insbesondere die Forschung an spezifischen Viren, die gezielt neue Mikrobenstämme angreifen und zerstören können. Wie Philippe Rousseau, Geschäftsführer des Unternehmens Pherecydes Pharma, welches das EU-finanzierte Projekt PhagoPROD koordiniert, erklärt, „war die GMP-konforme großindustrielle Phagenproduktion (Good Manufacturing Practice) Hauptziel unseres Projekts.“ Diese Großproduktion sollten qualifizierte, vorausgewählte Subunternehmen übernehmen und GMP-Chargen von Phagen für beginnende klinische Studien und Erstanwenderprogramme herstellen, um auf einer breiteren Ebene behandeln zu können. Diese Programme vereinfachen den Zugang zu noch nicht zugelassenen Medikamenten, vor allem gegen lebensbedrohliche Krankheiten.

„Phagogramm“ als medizinischer Hoffnungsträger

Pherecydes Pharma entwickelte Produkte aus natürlichen, aufgereinigten und amplifizierten Phagen gegen die medizinisch bedeutsamsten antibiotikaresistenten Stämme, die eine Gefahr für die menschliche Gesundheit weltweit darstellen: Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (Methicillin-resistente S. aureus bzw. MRSA) und Escherichia coli. Für diese hochspezifischen Phagentherapien arbeitete die Projektgruppe auch an der Entwicklung einer neuen Produktionsform und Methodik: dieses sogenannte „Phagogramm“ misst die Aktivität verschiedener Phagen auf den patientenspezifischen Bakterienstamm. Mit Phagogrammen kann die Behandlung genau auf den Betroffenen zugeschnitten werden, da Viren selektiert werden, die nur gegen den jeweiligen Stamm aktiv sind. Für die Therapie wird im Labor eine Aktivitätsanalyse durchgeführt, um zu bestimmen, welche Phagen geeignet sind. Dieser Prozess ist noch nicht abgeschlossen, und neben der GMP-Maßgabe will die Forschungsgruppe auch das Phagogramm noch optimieren. „Ein weiteres Ziel ist eine neue Version des Phagogramms, mit der die Proben schneller, in höherem Durchsatz und näher am Betroffenen analysiert werden können“, ergänzt Rousseau.

Herausforderungen und Problemlösung

Bei einem solch ehrgeizigen Projekt waren im Verlauf von mehr als drei Jahren auch viele Probleme zu lösen. „Am schwierigsten war u. a. die Einhaltung der wissenschaftlichen Empfehlungen der Europäischen Arzneimittel-Agentur zur Chemie, Herstellung und Kontrolle (CMC) von Phagen“, erklärt Rousseau. Alle Phasen der Wirkstoffentwicklung unterliegen diesen Vorgaben. In der präklinischen Entwicklung werden die geeigneten Analysemethoden zur Überwachung des Produkts validiert. Um dem gerecht zu werden, mussten einige Produktionsprozesse überdacht, Kontrollen von Grund auf neu definiert und eine breitgefächerte Gruppe von Subunternehmen für die GMP-konforme Phagenproduktion aufgestellt werden. Zudem war die Auswahl der Subunternehmen, die den erforderlichen Phagenstandard liefern, schwieriger als vermutet. Sie beinhaltete die Suche, Auswahl und Schulung von Subunternehmen unter Belassung des Fachwissens innerhalb ihrer Organisation. Rousseau fasst die Erfolge seiner Arbeitsgruppe zusammen: „Wir sind sehr zuversichtlich, dass wir GMP-konforme Phagenchargen liefern können, um unseren Prozess der hochpräzisen Phagentherapie weiterzuentwickeln und letztlich damit neue und patientenspezifische Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.“

Schlüsselbegriffe

PhagoPROD, Phagen, GMP, Phagogramm, Phagentherapie, Viren, antibiotikaresistent

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