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Comprehensive characterization and effective combinatorial targeting of high-grade serous ovarian cancer via single-cell analysis

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Un approccio mirato offre speranza alle pazienti affette da carcinoma ovarico

Le cellule tumorali ovariche possono diventare insensibili al trattamento, ma le precise ragioni per cui ciò avviene non sono semplici da stabilire. Un team di ricercatori dell’UE ha svelato alcuni dei meccanismi che regolano la resistenza, aprendo la strada a un approccio personalizzato potenzialmente in grado di salvare vite umane.

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Il cancro delle ovaie, che uccide ogni anno più di 40 000 donne in Europa, è caratterizzato da un tasso di sopravvivenza molto basso. Solo all’incirca un terzo delle pazienti cui viene diagnosticato riescono a sopravvivere per un ulteriore periodo di cinque anni. «Uno dei principali motivi alla base di ciò è che questo carcinoma viene solitamente rilevato in fase molto avanzata», spiega Sampsa Hautaniemi, coordinatore del progetto HERCULES e docente di biologia dei sistemi presso l’Università di Helsinki, in Finlandia. «Spesso viene chiamato l’“assassino silenzioso” in quanto causa pochi sintomi e, una volta scoperto, si è già diffuso nell’addome. Raggiunto questo stadio, il carcinoma è molto difficile da trattare.» Sebbene in questa fase l’intervento chirurgico rivesta un’importanza cruciale per la rimozione dei tumori, individuare tutte le cellule cancerose presenti in un’area così ampia è praticamente impossibile. L’operazione chirurgica viene pertanto solitamente seguita da cicli di chemioterapia, che possono favorire il prolungamento della vita delle pazienti. Dopo circa due anni, tuttavia, le donne affette spesso smettono di rispondere al trattamento e il tumore ritorna.

Affrontare la farmacoresistenza

Il progetto HERCULES ha pertanto concentrato l’attenzione sul miglioramento degli esiti per le pazienti colpite da cancro delle ovaie esaminando le ragioni per cui le cellule cancerose diventano insensibili ai trattamenti. «Il nostro obiettivo era individuare i meccanismi specifici che provocano la resistenza tumorale alle chemioterapie», aggiunge Hautaniemi. Sono state applicate tecniche di sequenziamento del DNA e dell’RNA a campioni cellulari provenienti da 180 pazienti affette da carcinoma ovarico, il che ha consentito di raccogliere una quantità di informazioni sulle popolazioni di cellule cancerose senza precedenti. I dati ricavati da questi esperimenti sono stati utilizzati per creare modelli computazionali volti a contribuire alla previsione delle combinazioni di farmaci più efficaci per uccidere le cellule cancerose. «Abbiamo scoperto che vi sono solitamente uno o due meccanismi prevalenti di resistenza alla chemioterapia nelle cellule tumorali», afferma Hautaniemi. «Grazie alle conoscenze acquisite, siamo stati in grado di verificare la possibilità di combinare i farmaci esistenti con le chemioterapie al fine di contrastare questa resistenza, allungando così la vita delle pazienti.»

Una maggiore aspettativa di vita

«Uno dei risultati di cui sono più fiero è che abbiamo dimostrato una prova di concetto per l’approccio di medicina personalizzata su cui HERCULES si è basato», sottolinea Hautaniemi. «In una paziente recidiva resistente alla chemioterapia, ad esempio, abbiamo individuato il meccanismo di resistenza prevalente per poi individuare il farmaco più adatto e integrarlo nella terapia. La risposta a questo trattamento combinato è stata eccellente.» Il progetto ha inoltre sviluppato nuove tecniche di screening farmacologico, oltre a metodi per incrementare la coltura degli organoidi. Il progetto ha sviluppato anche linee cellulari generate da campioni di pazienti al fine di esaminare le risposte a specifici farmaci antitumorali in un ambiente di laboratorio umido. Partendo dal congiunto di questi lavori è stato realizzato un prototipo per la previsione delle migliori combinazioni di farmaci da somministrare alle singole pazienti. «Tutto ciò aiuterà gli scienziati coinvolti a scoprire bersagli terapeutici basati su campioni di pazienti», dichiara Hautaniemi. «Sono particolarmente felice del fatto che siamo riusciti a compiere così tanti progressi a livello pratico in un progetto di ricerca. L’importanza di un lavoro del genere è cruciale, in quanto ritengo che il carcinoma ovarico è tuttora un argomento scarsamente studiato.» I dati prodotti nell’ambito del progetto HERCULES saranno disponibili tramite l’Archivio europeo del genoma. I progressi realizzati nel corso di HERCULES stanno attualmente venendo applicati in un nuovo progetto dell’UE chiamato DECIDER. «Il nostro obiettivo al riguardo è quello di esercitare un maggior impatto clinico», spiega Hautaniemi. «Continueremo a raccogliere campioni di pazienti, ma ci concentreremo sull’individuazione di quelle che potrebbero essere presto soggette a recidiva. In questi casi non c’è molto tempo per agire, in quanto le pazienti che non ricevono un trattamento efficace possono peggiorare rapidamente. Dobbiamo pertanto essere più rapidi nella raccolta e nell’analisi dei dati, un obiettivo che, senza il progetto HERCULES, non sarebbe possibile.»

Parole chiave

HERCULES, ovarico, cancro, canceroso, tumore, chemioterapie, medicina, cellule, organoidi

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