Forschung zum Fettstoffwechsel für neue Arthritistherapien
Gängige entzündungshemmende Medikamente wie Ibuprofen blockieren in der Regel bestimmte chemische Signalwege, die Auslöser der Arthritisschmerzen sind. Da sie allerdings nicht die Ursache beseitigen und lebenslang eingenommen werden müssen, soll nun in einem neuartigen Ansatz der Beitrag von Stoffwechselprozessen zu diesen unheilbaren Krankheiten untersucht werden. „Trotz der noch allgemein unterschätzten Rolle von Lipiden ist klar, dass diese Fettverbindungen bei Arthritis in fördernder oder hemmender Weise das Entzündungsgeschehen beeinflussen“, erklärt Martin Giera, Leiter der Arbeitsgruppe Metabolomik am Zentrum für Proteomik und Metabolomik am Universitätskrankenhaus Leiden, Niederlande, und Projektkoordinator von ArthritisHeal. „So untersuchten wir, wie Fette die Krankheitsprogression beeinflussen, welche Rolle dem Fettstoffwechsel dabei zukommt, und ob sich daraus neue therapeutische Ansätze gegen rheumatoide Arthritis oder Arthrose ergeben“, so Giera. „Das Ziel wäre, Therapie neu zu denken und z. B. das biologische System durch Normalisierung des Stoffwechsels wieder ins Gleichgewicht zu bringen. Statt lebenslanger Medikamentenabhängigkeit wäre dann vielleicht Heilung möglich.“ An dem Projekt, das durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen finanziert wurde, waren zwei Dutzend Nachwuchs- und erfahrene Forschende beteiligt, u. a. aus den Bereichen Grundlagenforschung und präklinischer Modellierung bis hin zur klinischen Praxis.
Einsatz von Biomarkern in der Lipidforschung
Eine Reihe von Lipidbiomarkern wurden mit verschiedenen Analyseplattformen getestet, „denn so wollten wir herausfinden, ob eine Lipidsignatur für rheumatoide Arthritis und Osteoarthrose existiert und als Biomarker geeignet ist“, erklärt Giera. Für Arthrose entdeckte man Lipidsignaturen in Form von Fettsäuren mit ungerader Anzahl von Kohlenstoffatomen (ungeradzahlig). „Das war eine große Überraschung, denn das ist ein spezifischer Zelltyp von Gelenken“, erklärt Giera und ergänzt: „Vermutlich sind diese ungeradzahligen Fettsäuren hauptsächlich mikrobiellen Ursprungs und werden mit der Nahrung aufgenommen, z. B. über Milchprodukte.“ “Wir testen nun die im menschlichen Körper vorhandenen Enzyme, und offenbar gibt es da tatsächlich einen Unterschied bei den ungeradzahligen Fettsäuren, denn bislang war ich davon ausgegangen, dass sie der menschliche Körper nicht herstellen kann. Damit könnten sie ein Deskriptor oder sogar ein Krankheitsmechanismus sein“, so Giera.
Analyse von Lipidproben
Mit modernen Hochdurchsatztechnologien können in einem einzigen Durchlauf etwa 1 500 Lipide in einer Patientenprobe ausgewertet werden. Zur Verarbeitung der großen Datenmengen wurden Visualisierungsmethoden mit Bioinformatik kombiniert, sodass Unterschiede zwischen Zelltypen sichtbar wurden. „Ohne diese Visualisierung hätten wir sie nicht entdeckt“, so Giera über die ungeradzahligen Fettsäuren. Ein weiteres wichtiges Ergebnis war die Standardisierung der in verschiedenen Laboren generierten molekularer Lipiddaten – einer Voraussetzung für den Austausch von Daten. „Wir mussten einheitliche Protokolle erstellen, da wiederholte Abweichungen der Ergebnisse bedeuten, immer wieder von vorn anfangen zu müssen“, erklärt er. Dies war vor allem in der COVID-19-Pandemie wichtig, als die Forschenden keinen Zutritt zu Partnerlaboren hatten, obwohl die Forschungsausbildung zentraler Bestandteil des Projekts war. Stattdessen musste man sich auf Material- und Probentransport zwischen den Laboren beschränken. „Unsere standardisierten Lipid-Tools und Technologien können auch anderen Projekten und Krankheiten zugutekommen“, sagt Giera, und erwähnt etwa den Forschungsbereich Neurodegeneration.
Neue Assays
Das Projektteam entwickelte neue Lipid-Assays für Analysen der Signalübertragung in Immunzellen und bestimmte mittels Fluoreszenz-aktivierter Zellsortierung (FACS) die Eigenschaften einzelner Zellen, um neue Assays für das voraussichtliche Therapieansprechen Arthritiskranker zu entwickeln. Derzeit werden Lipiddaten aus Proben von rund 300 Personen analysiert und mit verschiedenen Assays ausgewertet. „Die Lipidveränderungen in Arthrosezellen könnten wichtige künftige Therapieansätze insbesondere bei Arthrose hervorbringen“, schließt Giera.
Schlüsselbegriffe
ArthritisHeal, Arthritis, rheumatoide Arthritis, Arthrose, Stoffwechsel, Lipide, Biomarker
