Una novità per il trattamento del carcinoma pancreatico in modelli murini
Nonostante il cancro sia una delle cause principali di decesso a livello mondiale, la gran parte è curabile se rilevata con sufficiente tempestività. Tuttavia, i tumori al pancreas e al polmone sono tristemente famosi per i loro bassi tassi di sopravvivenza. «Spesso, questi tipi di tumore manifestano sintomi solo a uno stadio avanzato, rendendone molto complicata la rimozione o altri trattamenti», afferma Mariano Barbacid, coordinatore del progetto THERACAN, finanziato dal Consiglio europeo della ricerca. Poiché entrambi i carcinomi sono attivati da mutazioni genetiche specifiche, note come oncogeni KRAS, THERACAN ha utilizzato modelli tumorali murini geneticamente modificati, in vivo e in vitro, per esaminare i meccanismi molecolari sottostanti responsabili. Il progetto ha individuato nuovi bersagli terapeutici coinvolti nella segnalazione oncogenica KRAS, dimostrando la regressione delle cellule tumorali nei due carcinomi dopo l’eliminazione di tali bersagli mediante la manipolazione genetica.
Il ruolo degli oncogeni KRAS
Secondo Barbacid, gli oncogeni KRAS sono responsabili di circa un quarto di tutti i tumori umani soldi, tra cui il 25 % degli adenocarcinomi polmonari, ossia tumori che hanno origine nelle ghiandole che rivestono gli organi, e oltre il 90 % dei carcinomi pancreatici. Malgrado figurino tra i primi oncogeni umani, scoperti nel 1982, si ritenne che, a causa della loro dimensione e forma, non fosse possibile prendere di mira le oncoproteine KRAS con i farmaci. Le aziende farmaceutiche sono riuscite solo di recente a progettare farmaci inibitori selettivi degli oncogeni KRAS. Eppure, Barbacid sottolinea che le opzioni restano limitate. «Finora, la Food and Drug Administration statunitense ha approvato soltanto due farmaci inibitori per una delle forme mutate KRAS. Purtroppo, i risultati clinici si sono rivelati modesti registrando la regressione del tumore appena nella metà dei pazienti. Il tasso di sopravvivenza al carcinoma polmonare dopo due anni era identico a quello osservato utilizzando vecchi trattamenti citotossici. I risultati erano persino meno incoraggianti nel caso del carcinoma pancreatico, evidenziando l’urgenza di sviluppare nuovi inibitori.»
Topi geneticamente modificati
I modelli tumorali murini geneticamente modificati hanno permesso al gruppo di eliminare i bersagli proteici oncogenici sospettati di svolgere un ruolo importante nello sviluppo del tumore. Il gruppo ha dimostrato che eliminare RAF1, una proteina coinvolta nella segnalazione KRAS, che controlla la proliferazione delle cellule, comprese quelle tumorali, ha favorito la regressione di due terzi dei tumori polmonari con KRAS mutato. Altro aspetto ancora più rilevante è che l’annientamento di RAF1 e del recettore EGF, a sua volta coinvolto nel processo di segnalazione, ha comportato la regressione totale di una percentuale elevata degli adenocarcinomi duttali pancreatici. Dato che non vi sono inibitori selettivi della proteina RAF1 utilizzabili per convalidare i risultati, per farlo il gruppo si è avvalso di modelli tumorali di xenotrapianti derivati da pazienti (cellule tumorali umane allevate nei topi). Il farmaco oncologico Gefitinib è stato impiegato come inibitore del recettore EGF. «Questa era la prima relazione sulla regressione completa di questo tipo di tumore in un modello sperimentale», puntualizza Barbacid. «Anche se abbiamo attestato questo risultato in un modello animale, quindi non direttamente comparabile agli esseri umani, è stato estremamente entusiasmante assistere alla completa scomparsa dei carcinomi pancreatici.»
Velocizzare la disponibilità di nuove terapie
Poiché i trattamenti farmaceutici impiegano molti anni per avanzare dagli studi clinici alla pratica medica, i progetti come THERACAN svolgono un ruolo cruciale per l’individuazione di bersagli promettenti per gli interventi terapeutici. «Il nostro lavoro aiuta il settore farmaceutico a concentrare le proprie risorse, accelerando il tempo richiesto per sviluppare i farmaci inibitori selettivi e giovando in definitiva ai pazienti oncologici», conclude Barbacid. Al momento, il gruppo sta perseguendo un progetto finanziato dall’UE per mettere a punto nuove strategie genetiche e fare regredire del tutto i tumori pancreatici e polmonari con KRAS mutato nei modelli tumorali murini geneticamente modificati.
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