Ukryty regulator podziału komórek otwiera drzwi do nowych terapii przeciwnowotworowych
Podczas każdego podziału komórka musi dokładnie posegregować swoje chromosomy, tak aby uniknąć błędów, które mogą prowadzić do rozwoju chorób. Aby zabezpieczyć się przed takimi błędami, komórki wykorzystują system bezpieczeństwa znany jako punkt kontrolny wrzeciona(odnośnik otworzy się w nowym oknie) (ang. spindle assembly checkpoint, SAC). Mechanizm ten zapewnia, by wszystkie chromosomy były w sposób bezpieczny przyczepione do wrzeciona kariokinetycznego, zanim komórka zacznie swój podział. Jeśli coś pójdzie nie tak, punkt kontrolny działa jak hamulec, powstrzymując komórkę przed dalszymi krokami. Nieprawidłowości w tym procesie mogą prowadzić do niestabilności genomu, która jest cechą charakterystyczną raka.
Bliższe spojrzenie na kluczowe białko podziału komórki
W ramach projektu SpinSAC, realizowanego dzięki wsparciu programu działań „Maria Skłodowska-Curie” (MSCA)(odnośnik otworzy się w nowym oknie), zespół naukowców dążył do lepszego zrozumienia mechanizmu SAC, który jest szczególnie ważny w kontekście opracowywania leków przeciwnowotworowych zakłócających podział komórki. Prace koncentrowały się na analizie roli białka hSpindly w regulacji mechanizmu SAC. Konkretniej, stypendystka MSCA Mar Mora-Santos postawiła sobie za cel zmapowanie głównych miejsc fosforylacji(odnośnik otworzy się w nowym oknie) na białku hSpindly i analizę ich znaczenia za pomocą zmodyfikowanych konstruktów DNA. Nadrzędnym założeniem projektu było wyjaśnienie, w jaki sposób te modyfikacje wpływają na rekrutację białek SAC i jak wpływają one na odpowiedź komórek na leczenie farmakologiczne. Do rejestracji aktywności białka w żywych komórkach naukowcy wykorzystali szereg zaawansowanych technik, takich jak wysokorozdzielcza mikroskopia i metody biochemiczne do wykrywania zmian w strukturze białka. Poprzez modyfikację określonych reszt hSpindly uczeni byli w stanie zaobserwować, jak zmienia się zachowanie białka i jak wpływa to na zdolność komórki do reagowania na problemy pojawiające się podczas podziału. „Odkryliśmy, że białko hSpindly pomaga regulować punkt kontrolny, zwłaszcza poprzez rekrutację innych ważnych białek we właściwe miejsce podczas podziału komórki”, mówi Mora-Santos.
Przydatność w leczeniu raka
Jednym z najważniejszych odkryć zespołu projektu SpinSAC był fakt, że hSpindly może pomóc w aktywacji punktu kontrolnego za pomocą innego szlaku, niż wcześniej znana ścieżka wykorzystująca kompleks RZZ(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Oznacza to, że komórki mogą mieć więcej niż jeden sposób na powstrzymanie podziału w reakcji na pojawienie się nieprawidłowości. „To odkrycie rzuca zupełnie nowe światło na zrozumienie mechanizmów działania punktu kontrolnego”, podkreśla Mora-Santos. Zespół ustalił również, że niepoddane fosforylacji białko hSpindly upośledza system SAC i wiąże się z większą opornością na taksany – leki cytostatyczne stosowane w leczeniu licznych typów nowotworów złośliwych, działające poprzez blokowanie podziału komórki (mitozy). Sugeruje to, że hSpindly może służyć jako biomarker umożliwiający przewidywanie odpowiedzi pacjenta na leczenie. Co więcej, białko to może być wykorzystane jako cel dla nowych leków, przywracając wrażliwość na leczenie w przypadku oporności.
Z laboratorium do szpitala
Wybiegając w przyszłość, badaczka chciałaby, aby uzyskane wyniki okazały się przydatne klinicznie. Z tego powodu zespół planuje zidentyfikować główne enzymy zaangażowane w fosforylację białek, które regulują aktywność hSpindly podczas mitozy. Uczeni zamierzają również zbadać status fosforylacji hSpindly, wykorzystując modele nowotworów in vivo i próbki pobrane od pacjentów, aby zweryfikować potencjał białka jako biomarkera. „Zrozumienie, które enzymy modyfikują hSpindly, będzie niezbędne do wyjaśnienia, w jaki sposób dynamika tego białka wpływa na aktywację SAC i odpowiedź na leki”, podkreśla Mora-Santos. W szerszej perspektywie projekt SpinSAC istotnie pogłębił naszą wiedzę na temat tego, w jaki sposób komórka zarządza podziałem i jak można wpłynąć na ten proces z myślą o poprawie skuteczności leczenia raka.
