Un regolatore nascosto della divisione cellulare apre le porte a nuove terapie antitumorali
Ogni volta che una cellula si divide, deve segregare accuratamente i propri cromosomi per evitare errori che possono causare malattie. Per tutelarsi da tali errori, le cellule usano un sistema di sicurezza noto come checkpoint di assemblaggio del fuso(si apre in una nuova finestra) (SAC, spindle assembly checkpoint). Questo meccanismo assicura che tutti i cromosomi siano saldamente attaccati al fuso prima che la cellula proceda alla divisione. Se qualcosa va storto, il checkpoint agisce come un freno, impedendo alla cellula di avanzare. I difetti in questo processo possono portare all’instabilità genomica, un segno distintivo del cancro.
Uno sguardo più attento a una proteina chiave per la divisione cellulare
Realizzato con il sostegno del programma di azioni Marie Skłodowska-Curie (MSCA)(si apre in una nuova finestra), il progetto SpinSAC si proponeva di comprendere meglio questo meccanismo, particolarmente interessante per i farmaci antitumorali che alterano la divisione cellulare. Il lavoro si è concentrato sulla proteina hSpindly e ne ha studiato il ruolo nella regolazione del SAC. In particolare, la ricercatrice MSCA Mar Mora-Santos ha cercato di descrivere i siti chiave della fosforilazione(si apre in una nuova finestra) su hSpindly e di studiarne l’importanza attraverso costrutti di DNA mutante. L’obiettivo finale era decifrare come queste modifiche influenzano il reclutamento delle proteine del SAC e la risposta delle cellule al trattamento farmacologico. Il gruppo di ricerca ha impiegato una serie di tecniche avanzate per seguire la proteina nelle cellule vive, come la microscopia ad alta risoluzione e i metodi biochimici per rilevare i cambiamenti nella struttura della proteina. Modificando residui specifici di hSpindly, si è potuto osservare come cambia il comportamento della proteina e come questo influisce sulla capacità della cellula di rispondere ai problemi durante la divisione. «Abbiamo scoperto che hSpindly aiuta a controllare il checkpoint, in particolare reclutando altre importanti proteine al posto giusto durante la divisione cellulare», spiega Mora-Santos.
Implicazioni per le terapie antitumorali
Una delle scoperte più importanti del progetto SpinSAC è stata che hSpindly può contribuire ad attivare il checkpoint usando un percorso diverso da quello precedentemente conosciuto attraverso la via RZZ(si apre in una nuova finestra). Ciò significa che le cellule possono avere più di un modo per interrompere la divisione in caso di problemi. «Questa scoperta aggiunge un nuovo livello di comprensione del funzionamento del checkpoint», sottolinea Mora-Santos. L’équipe ha anche scoperto che il deficit di fosforilazione di hSpindly compromette il SAC ed è legato a una maggiore resistenza ai taxani, farmaci chemioterapici usati per trattare vari tipi di cancro inibendo la divisione cellulare (mitosi). Ciò suggerisce che hSpindly potrebbe fungere da biomarcatore per prevedere la risposta dei pazienti al trattamento. Inoltre, potrebbe essere usato come bersaglio di nuovi farmaci per ripristinare la sensibilità nei tumori resistenti.
Dal banco al letto del paziente
In prospettiva, la ricercatrice intende rendere i risultati del progetto clinicamente utili. Per questo motivo, si propone di identificare gli enzimi chiave implicati nella fosforilazione delle proteine che regolano hSpindly durante la mitosi. Inoltre, intende testare lo stato di fosforilazione di hSpindly in modelli tumorali in vivo e in campioni di pazienti per convalidare il suo potenziale di biomarcatore. «Capire quali enzimi modificano hSpindly sarà essenziale per scoprire come le sue dinamiche influenzano l’attivazione del SAC e la risposta ai farmaci», sottolinea Mora-Santos. Nel complesso, SpinSAC ha contribuito significativamente a comprendere come le cellule gestiscono la divisione e come questo processo possa essere influenzato per migliorare il trattamento oncologico.
