Verborgener Zellteilungsregulator öffnet Tür zu neuen Krebstherapien
Jedes Mal, wenn sich eine Zelle teilt, muss sie ihre Chromosomen präzise aufteilen, um Fehler zu vermeiden, die zu Erkrankungen führen können. Zum Schutz vor solchen Fehlern verwenden die Zellen ein Sicherheitssystem, das als Spindle Assembly Checkpoint(öffnet in neuem Fenster) (SAC) bekannt ist. Dieser Mechanismus stellt sicher, dass alle Chromosomen sicher an der Spindel befestigt sind, bevor die Zelle mit der Teilung fortfährt. Wenn etwas schief geht, wirkt der Kontrollmechanismus des Checkpoints wie eine Bremse, die die Zelle daran hindert, sich vorwärts zu bewegen. Defekte in diesem Prozess können zu genomischer Instabilität führen, einem Kennzeichen von Krebs.
Ein Schlüsselprotein für die Zellteilung im Fokus
Das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahme (MSCA)(öffnet in neuem Fenster) durchgeführte Projekt SpinSAC soll diesen SAC-Mechanismus beleuchten, da er für Krebsmedikamente, die die Zellteilung unterbrechen, von besonderem Interesse ist. Die Arbeit konzentrierte sich auf das Protein hSpindly und erforschte seine Funktion bei der SAC-Regulierung. Konkret zielte die MSCA-Forschungsstipendiatin Mar Mora-Santos darauf ab, die wichtigsten Phosphorylierungs(öffnet in neuem Fenster) –Stellen auf hSpindly zu kartieren und ihre Bedeutung mit Hilfe mutierter DNA-Konstrukte zu untersuchen. Es sollte entschlüsselt werden, wie sich diese Veränderungen auf die Rekrutierung von SAC-Proteinen auswirken und wie sie die Reaktion der Zellen auf eine medikamentöse Behandlung beeinflussen. Die Forschenden setzten eine Reihe fortschrittlicher Techniken ein, um das Protein in lebenden Zellen zu verfolgen. So nutzten sie etwa hochauflösende Mikroskopie und biochemische Methoden, um Veränderungen in der Proteinstruktur nachzuweisen. Durch die Modifizierung bestimmter Reste von hSpindly konnten die Forschenden beobachten, wie sich das Verhalten des Proteins ändert und wie sich dies auf die Fähigkeit der Zelle auswirkt, auf Probleme während der Teilung zu reagieren. „Wir entdeckten, dass hSpindly bei der Kontrolle des Checkpoints hilft, insbesondere indem es während der Zellteilung andere wichtige Proteine an die richtige Stelle rekrutiert“, sagt Mora-Santos.
Bedeutung für Krebstherapien
Eines der wichtigsten Erkenntnisse des Projekts SpinSAC war, dass hSpindly zur Aktivierung des Checkpoints beitragen kann, allerdings auf andere Weise als dem bisher bekannten RZZ-Signalweg(öffnet in neuem Fenster). Das bedeutet, dass den Zellen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung stehen, die Teilung zu unterbrechen, wenn etwas nicht nach Plan läuft. „Diese Entdeckung bringt das Verständnis der Funktionsweise des Checkpoints auf eine ganz neue Ebene“, betont Mora-Santos. Das Team fand auch heraus, dass hSpindly mit Phosphorylierungsdefiziten die SAC beeinträchtigt und mit einer größeren Resistenz gegen Taxane – Chemotherapeutika, die die Zellteilung (Mitose) hemmen und zur Behandlung verschiedener Krebsarten eingesetzt werden – verbunden ist. Dies deutet darauf hin, dass hSpindly als Biomarker genutzt werden könnte, mit dem sich das Ansprechen der Betroffenen auf die Behandlung vorhersagen lässt. Darüber hinaus könnte es als Ziel für neue Medikamente dienen, um die Empfindlichkeit bei resistenten Krebsarten wiederherzustellen.
Vom Labortisch zum Krankenbett
Mit Blick auf die Zukunft möchte das Forschungsteam die Ergebnisse klinisch nutzbar machen. Aus diesem Grund sollen Schlüsselenzyme identifiziert werden, die an der Phosphorylierung von Proteinen beteiligt sind und hSpindly während der Mitose regulieren. Außerdem wird beabsichtigt, den Phosphorylierungsstatus von hSpindly anhand von In-vivo-Tumormodellen und Patientenproben zu testen, um sein Biomarker-Potenzial zu validieren. „Es wird entscheidend sein, zu verstehen, welche Enzyme hSpindly modifizieren, damit wir herausfinden können, wie seine Dynamik die SAC-Aktivierung und die Reaktion auf Medikamente beeinflusst“, betont Mora-Santos. Insgesamt hat uns SpinSAC zu einem besseren Verständnis darüber verholfen, wie Zellen die Teilung steuern und wie dieser Prozess für eine Optimierung der Krebsbehandlung beeinflusst werden kann.
