Una nueva tecnología de ingeniería celular combate la leucemia de forma eficaz y menos agresiva
La leucemia es un grupo de neoplasias hemáticas malignas que generan células anómalas y provocan una variedad de síntomas, entre ellos fatiga, sangrados, hematomas y un mayor riesgo de infecciones. El tratamiento suele combinar quimioterapia, radioterapia y trasplante de médula ósea, con un éxito que depende del tipo concreto de leucemia y de la edad del paciente. Una nueva terapia consiste en genomodificar células inmunitarias citotóxicas para que reconozcan y destruyan las leucemias de linfocitos B. Para ello, se dota a estos linfocitos de receptores artificiales que los redirigen hacia los linfocitos cancerosos, identificables por la presencia de determinadas proteínas. Estas células terapéuticas se cultivan en el laboratorio y, a continuación, se transfieren al paciente. «Por desgracia, aunque la terapia elimina eficazmente los linfocitos B tumorales, también destruye a los linfocitos B sanos. No obstante, a pesar de este inconveniente, para los pacientes con determinadas neoplasias malignas de linfocitos B el beneficio compensa el riesgo», comenta Lukas Jeker(se abrirá en una nueva ventana), de la Universidad de Basilea. Este planteamiento funciona porque las proteínas diana solo se encuentran en los linfocitos B. Además, la eliminación colateral de linfocitos B sanos se puede compensar administrando anticuerpos producidos por estas células. «El reto sigue siendo identificar proteínas diana para otras neoplasias hemáticas, como las de células mieloides, cuando muchas de sus proteínas también están presentes en las células madre hematopoyéticas (CMH), origen de todas las células sanguíneas. La destrucción colateral de estas células sería devastadora», agrega Jeker, coordinador del proyecto TALE, que fue financiado por el Consejo Europeo de Investigación(se abrirá en una nueva ventana). El proyecto TALE propone que, además de recibir células citotóxicas reprogramadas, los pacientes reciban también células sanas genomodificadas para que sean resistentes (estén protegidas) a ellas.
Cómo matar células tumorales sin provocar daños colaterales
El equipo del proyecto TALE, centrado en demostrar el concepto en un caso de leucemia mieloide aguda (LMA), identificó primero la región exacta de unión de diferentes tratamientos selectivos, en los que se utilizaron anticuerpos, conjugados anticuerpo-fármaco y activadores de linfocitos T. A continuación, se reprogramaron células citotóxicas de tipo linfocitos T con receptor quimérico para el antígeno. Se diseñó una versión mínimamente modificada de la proteína diana que ya no se unía a los agentes terapéuticos, pero que conservaba su función. Esta variante se introdujo en el genoma de CMH humanas, origen de todas las células sanguíneas, confiriéndoles resistencia frente a la terapia. Posteriormente, las células se trasplantaron a ratones para probar el concepto en un organismo enfermo. «Poder atacar y eliminar las células tumorales de forma radical, sin causar daños colaterales a las CMH, permite preservar el sistema sanguíneo en regeneración», explica Lukas Jeker. El sistema TALE se evaluó mediante diversas pruebas, que incluyeron modelización informática, cribados celulares para identificar las regiones de unión de los fármacos dirigidos y métodos biofísicos para caracterizar las proteínas, analizar las interacciones entre proteína diana y fármaco, y confirmar la estabilidad de las proteínas diana modificadas. «Demostramos la viabilidad del concepto con resultados impresionantes en la LMA: conseguimos erradicar distintos tumores hemáticos en ratones sin dañar el sistema hematopoyético. Fuimos más allá de la prueba de concepto, avanzando hacia el desarrollo de ensayos clínicos y acercándonos a un producto terapéutico real», comenta Jeker. «Hemos cerrado el círculo: TALE nació como un proyecto de investigación básica, evolucionó hacia una aplicación terapéutica que, a su vez, dio pie a nuevas líneas de investigación fundamental(se abrirá en una nueva ventana) ».
Mayor capacidad para una nueva plataforma terapéutica
El equipo de TALE descubrió que aplicar su concepto a una proteína presente en casi todas las células sanguíneas (CD45) ofrece un enfoque casi universal para reemplazar el sistema hematopoyético. También se investigó una variante para eliminar la quimioterapia del trasplante de células madre sanguíneas y, en la actualidad, se trabaja en la aplicación del concepto a enfermedades autoinmunitarias e infecciosas. El equipo de TALE colaboró con otros grupos de investigación y con Cimeio Therapeutics(se abrirá en una nueva ventana), la empresa derivada de Jeker, que consiguió financiación adicional para desarrollar terapias reales. Cimeio también se ha asociado con la empresa biotecnológica Prime Medicine(se abrirá en una nueva ventana) y con la farmacéutica Kyowa Kirin(se abrirá en una nueva ventana) para planificar la comercialización. «Ahora son los propios pacientes y los principales especialistas quienes se ponen en contacto con nosotros, porque ven el potencial de tratar las leucemias y las enfermedades genéticas de la sangre de una forma menos agresiva que la quimioterapia», concluye Jeker.
