Nowatorska inżynieria komórkowa pozwala skutecznie, ale delikatnie zwalczać białaczkę
Mianem białaczki określamy grupę nowotworów krwi, które charakteryzują się wytwarzaniem nieprawidłowych komórek krwi. Dają one szereg objawów, takich jak zmęczenie, krwawienia, siniaki i zwiększone ryzyko infekcji. Leczenie zazwyczaj polega na zastosowaniu kombinacji chemioterapii, radioterapii i przeszczepu szpiku kostnego, a jego skuteczność zależy od konkretnego rodzaju białaczki i wieku pacjenta. Nowsza terapia genetycznie modyfikuje komórki immunokompetentne w celu rozpoznawania i niszczenia białaczek B-komórkowych, aby wyposażyć je w sztuczne receptory, które przekierowują je do zabijania nowotworowych komórek B, które można zidentyfikować na podstawie ekspresji określonych białek. Te terapeutyczne komórki są hodowane w laboratorium, a następnie przenoszone do organizmu pacjenta. „Niestety, choć terapia ta skutecznie zabija nowotworowe komórki B, zabija również zdrowe komórki B. Jednak pomimo tej wady, w przypadku pacjentów z niektórymi nowotworami złośliwymi komórek B próba jest nadal warta zachodu”, mówi Lukas Jeker(odnośnik otworzy się w nowym oknie) z Uniwersytetu w Bazylei. Podejście to jest skuteczne dlatego, że białka docelowe występują wyłącznie w komórkach B. Ponadto, uboczne zabijanie zdrowych komórek B można zrekompensować, podając przeciwciała, które są normalnie produkowane przez komórki B. „Nadal trudnością pozostaje identyfikacja białek docelowych dla innych nowotworów krwi, np. tych z komórek mieloidalnych, skoro wiele ich białek znajduje się również na zdrowych komórkach macierzystych krwi (HSC) – źródle wszystkich komórek krwi. Ich niezamierzone zabijanie byłoby katastrofalne w skutkach", wyjaśnia Jeker, który pełni funkcję koordynatora projektu TALE sfinansowanego przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie). Zespół TALE proponuje, aby oprócz otrzymywania przeprogramowanych komórek zabójców pacjenci otrzymywali zdrowe komórki przygotowane tak, aby były na nie odporne (chronione przed nimi).
Jak zabijać komórki nowotworowe bez niezamierzonych zniszczeń
Koncentrując się na potwierdzeniu słuszności koncepcji dotyczącej ostrej białaczki szpikowej (AML), zespół TALE najpierw zidentyfikował dokładny region wiązania terapii celowanych, w tym przeciwciał, koniugatów przeciwciał z lekami, aktywatorów limfocytów T, a następnie przeprogramowanych zabójczych komórek „CAR T”. Następnie zaprojektowano minimalnie zmodyfikowaną wersję białka docelowego tak, aby nie wiązała już środków terapeutycznych, zachowując jednocześnie swoją funkcję. Następnie wariant ten wprowadzono do genomu ludzkich komórek macierzystych krwi (HSC), stanowiących źródło wszystkich komórek krwi – co pozwoliło nadać im oporność na terapię – a następnie przeszczepiono go myszom w celu przetestowania tej koncepcji na chorym organizmie. „Zdolność do namierzania i zabijania komórek nowotworowych, bez ubocznego uszkadzania HSC, pozwala utrzymać nowo regenerujący się układ krwiotwórczy”, dodaje Jeker. System TALE został oceniony za pomocą szeregu testów, w tym modelowania obliczeniowego, badań komórkowych mających na celu identyfikację regionów wiązania leków docelowych oraz metod biofizycznych w celu scharakteryzowania białek, docelowych interakcji białko/lek i potwierdzenia stabilności zmodyfikowanych białek docelowych. „Dowiedliśmy wykonalności tej koncepcji, uzyskując bardzo dobre wyniki AML związane z eliminacją różnych nowotworów krwi u myszy bez uszkadzania układu krwiotwórczego. Oznacza to, że wykroczyliśmy daleko poza weryfikację koncepcji, rozpoczynając rozwój badań klinicznych i zbliżając się do stworzenia produktu leczniczego”, zauważa Jeker. „Zatoczyliśmy pełne koło – projekt TALE rozpoczął się od badań podstawowych, a następnie przekształcił się w projekt poświęcony środkom leczniczym, który z kolei zainicjował nowe badania podstawowe(odnośnik otworzy się w nowym oknie)”.
Większy potencjał w zakresie nowej platformy terapeutycznej
Zespół TALE odkrył, że zastosowanie opracowanej przez niego koncepcji do białka występującego praktycznie we wszystkich komórkach krwi (CD45) pozwala na niemal uniwersalne podejście do wymiany układu krwiotwórczego. Zbadał także możliwość wyeliminowania chemioterapii podczas przeszczepu komórek macierzystych krwi, a obecnie pracuje nad zastosowaniem tej koncepcji w chorobach autoimmunologicznych i zakaźnych. Oprócz grup akademickich w projekcie TALE ściśle współpracowano z Cimeio Therapeutics(odnośnik otworzy się w nowym oknie), spółką spin-off założoną przez Jekera, pozyskując dodatkowe fundusze na rozwój rzeczywistych terapii. Cimeio nawiązało ponadto współpracę z firmą biotechnologiczną Prime Medicine(odnośnik otworzy się w nowym oknie) i firmą farmaceutyczną Kyowa Kirin(odnośnik otworzy się w nowym oknie) w celu zaplanowania komercjalizacji produktu. „Teraz pacjenci i lekarze zwracają się do nas, ponieważ dostrzegają potencjał w leczeniu białaczek i genetycznych chorób krwi, w sposób łagodniejszy niż pozwala na to chemioterapia”, mówi Jeker.
