Nuove conoscenze sui processi cellulari per combattere il cancro
Sebbene le cellule del corpo contengano lo stesso DNA, ciascuna di esse acquisisce funzioni diverse: ciò avviene a causa dell’attivazione o disattivazione di geni distinti, che modifica il DNA e le proteine associate senza alterare il codice genetico stesso. «È importante notare che queste modifiche epigenetiche non sono statiche», spiega Sara Sdelci, coordinatrice del progetto EPICAMENTE(si apre in una nuova finestra) e ricercatrice presso il Centre for Genomic Regulation(si apre in una nuova finestra) in Spagna. «Esse richiedono un rifornimento continuo di energia e di elementi costitutivi chimici per essere stabilite, mantenute e rimosse.» Questi elementi costitutivi vengono forniti dal metabolismo cellulare, la rete di reazioni biochimiche che consente alle cellule di generare energia e di adattarsi all’ambiente. Uno dei principali obiettivi del progetto EPICAMENTE è stato quello di comprendere il modo in cui l’attività metabolica possa influenzare direttamente la regolazione genica, anziché fungere solamente da fonte generica di energia e metaboliti.
Studiare il metabolismo e la regolazione genica in congiunto
Il progetto, che è stato sostenuto dal Consiglio europeo della ricerca(si apre in una nuova finestra), ha riunito competenze in materia di biologia molecolare, genomica, proteomica e biologia chimica. Applicando approcci proteomici(si apre in una nuova finestra) su larga scala, il team è stato in grado di gettare nuova luce sul modo in cui i meccanismi metabolici contribuiscono ai processi cellulari fondamentali. «Invece di chiederci solamente se un enzima metabolico sia importante per un determinato processo, ci siamo interrogati anche su dove sia necessaria la sua attività all’interno della cellula», spiega Sdelci. «Questa enfasi posta sulla localizzazione subcellulare ha rivelato meccanismi di regolazione che rimangono celati qualora il metabolismo venga trattato come un processo cellulare uniforme.» Grazie a questo lavoro innovativo, il team del progetto è riuscito a dimostrare che il metabolismo è direttamente integrato nella regolazione del genoma. «Abbiamo dimostrato che gli enzimi metabolici sono in grado di regolare direttamente le modifiche epigenetiche», osserva Sdelci. «Abbiamo inoltre scoperto che l’attività metabolica nucleare supporta processi cellulari essenziali come la divisione delle cellule e la riparazione del DNA. Congiuntamente, questi risultati ridefiniscono il metabolismo quale livello di regolazione attiva della funzione del genoma, piuttosto che come un semplice fornitore di energia e di precursori biosintetici.»
Lo sfruttamento dei meccanismi metabolici da parte delle cellule tumorali
I risultati hanno inoltre dimostrato che le cellule tumorali possono attivare o sfruttare specifici meccanismi metabolici nucleari, soprattutto in condizioni di stress: ciò mette in evidenza la rilevanza biologica di questi percorsi in contesti patologici, indicando anche che non sono esclusivi delle cellule tumorali. «Questo potrebbe fornire le basi per l’elaborazione di strategie terapeutiche più selettive in futuro», aggiunge Sdelci. «Dato che gli enzimi metabolici possono svolgere funzioni distinte a seconda della loro localizzazione cellulare, puntare su specifici ruoli di regolazione genica piuttosto che inibire il metabolismo in maniera globale può consentire di fornire una maggiore precisione e di ridurre gli effetti collaterali.» A lungo termine, queste conoscenze potrebbero contribuire allo sviluppo di migliori biomarcatori basati sulla regolazione metabolica ed epigenetica e alla progettazione di strategie che integrino la modulazione metabolica con i trattamenti esistenti.
Implicazioni per lo sviluppo, l’invecchiamento e le malattie
Senza dubbio, il lavoro svolto da EPICAMENTE ha aperto nuove strade di ricerca, incentrate sulla comprensione delle modalità attraverso cui l’attività metabolica all’interno delle cellule è in grado di influenzare gli esiti biologici. «Più in generale, questo lavoro ha stabilito un quadro concettuale per lo studio del metabolismo in qualità di sistema di regolazione organizzato a livello spaziale, esercitando implicazioni per lo sviluppo, l’invecchiamento e le malattie», osserva Sdelci. Il lavoro futuro potrebbe riguardare l’identificazione delle tipologie di attività metaboliche che risultano essenziali specificamente a livello del nucleo e la determinazione del modo in cui queste attività vengono regolate durante diversi stati cellulari, come lo stress. Un obiettivo importante sarà quello di comprendere come questi meccanismi variano tra i vari tipi di cellule e contesti fisiologici.
