Pokonanie raka dzięki nowemu spojrzeniu na procesy komórkowe
Podczas gdy wszystkie komórki w ciele zawierają to samo DNA, pełnią one różne funkcje. Wynika to z faktu, że różne zestawy genów są włączane lub wyłączane, modyfikując DNA i powiązane z nimi białka bez zmiany samego kodu genetycznego. „Co ważne, te modyfikacje epigenetyczne nie są statyczne”, wyjaśnia koordynatorka projektu EPICAMENTE(odnośnik otworzy się w nowym oknie) Sara Sdelci z Centre for Genomic Regulation(odnośnik otworzy się w nowym oknie) w Hiszpanii. „Wymagają one stałego dopływu energii oraz chemicznych elementów budulcowych, aby mogły być tworzone, utrzymywane i usuwane”. Te elementy budulcowe są dostarczane w procesie metabolizmu komórkowego – sieci reakcji biochemicznych, które pozwalają komórkom generować energię i dostosowywać się do środowiska. Nadrzędnym celem projektu EPICAMENTE było zrozumienie, w jaki sposób aktywność metaboliczna bezpośrednio wpływa na regulację ekspresji genów, wykraczając poza jej tradycyjną rolę jako źródła energii i metabolitów.
Jednoczesne badanie metabolizmu i regulacji genów
Projekt, wspierany przez Europejską Radę ds. Badań Naukowych(odnośnik otworzy się w nowym oknie), połączył wiedzę z zakresu biologii molekularnej, genomiki, proteomiki i biologii chemicznej. Wykorzystując podejścia proteomiczne(odnośnik otworzy się w nowym oknie) na dużą skalę, zespół projektu rzucił nowe światło na wkład mechanizmów metabolicznych w podstawowe procesy komórkowe. „Zamiast zastanawiać się nad tym, czy enzym metaboliczny jest ważny dla danego procesu, zadaliśmy sobie pytanie, gdzie jego aktywność jest wymagana wewnątrz komórki”, mówi Sdelci. „Skupienie się na obserwacjach na poziomie subkomórkowym ujawniło mechanizmy regulacyjne, które pozostałyby ukryte, gdybyśmy potraktowali metabolizm wyłącznie jako jednolity proces komórkowy”. Dzięki tej przełomowej pracy zespół projektu wykazał, że metabolizm jest bezpośrednio związany z regulacją genomu. „Wykazaliśmy, że enzymy metaboliczne mogą bezpośrednio regulować modyfikacje epigenetyczne”, zauważa Sdelci. „Odkryliśmy ponadto, że aktywność metabolizmu jądrowego wspiera istotne procesy komórkowe, takie jak podział komórek i naprawa DNA. Wszystkie te odkrycia każą nam na nowo zdefiniować rolę metabolizmu, który w istocie jest aktywną warstwą regulacyjną funkcji genomu, a nie tylko dostawcą energii i prekursorów biosyntetycznych”.
Jak komórki nowotworowe wykorzystują mechanizmy metaboliczne
Co ważne, wyniki projektu pokazały również, że komórki nowotworowe mogą aktywować lub wykorzystywać określone mechanizmy metabolizmu jądrowego, szczególnie w warunkach stresu. Podkreśla to biologiczne znaczenie tych szlaków w kontekście chorób, jednocześnie wskazując, że nie są one zarezerwowane wyłącznie dla komórek nowotworowych. „Ustalenia te mogą stanowić podstawę do rozwoju bardziej selektywnych strategii terapeutycznych w przyszłości”, dodaje Sdelci. „Ponieważ enzymy metaboliczne mogą pełnić różne funkcje w zależności od ich lokalizacji komórkowej, celowanie w określone role regulacyjne genów, w odróżnieniu od globalnego hamowania metabolizmu, może pozwolić na większą precyzję i ograniczenie skutków ubocznych”. W dłuższej perspektywie te spostrzeżenia mogą przyczynić się do opracowania ulepszonych biomarkerów opartych na regulacji metabolicznej i epigenetycznej oraz do zaprojektowania strategii, które łączą modulację metaboliczną z istniejącymi metodami leczenia.
Konsekwencje dla rozwoju, starzenia się i chorób
Z całą pewnością prace prowadzone przez zespół projektu EPICAMENTE otworzyły nowe możliwości badawcze, koncentrując się na zrozumieniu, w jaki sposób aktywność metaboliczna w komórkach może wpływać na wyniki biologiczne. „Ogólnie rzecz biorąc, nasze prace wyznaczyły ramy koncepcyjne do badania metabolizmu jako przestrzennie zorganizowanego systemu regulacyjnego niosącego konsekwencje dla rozwoju, starzenia się i chorób”, zauważa Sdelci. Przyszłe prace mogą koncentrować się na próbach ustalenia, które działania metaboliczne są niezbędne szczególnie na poziomie jądra oraz w jaki sposób działania te są regulowane w różnych stanach komórkowych, takich jak stres. Ważnym celem będzie również zrozumienie, w jaki sposób mechanizmy te różnią się w zależności od typu komórek i kontekstu fizjologicznego.
