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Development of globin expression vectors for human gene therapy

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Auf dem Weg zu erfolgreichen Gentherapien für den Menschen

Virale Therapietechniken basieren auf der Replikation spezieller Viren zu Behandlungszwecken, während nichtvirale Therapietechniken auf die Verwendung geeigneter episomaler Vektoren angewiesen sind. Bei diesen Vektoren handelt es sich um Wirkstoffe, die den Transfer von genetischem Material von einer Zelle auf eine andere bewirken und für die effiziente Transferierung, Integration und Expression der therapeutischen DNS sorgen. Die vorgeschlagenen neuen Vektoren für nichtvirale Behandlungen zeichnen sich durch verbesserte Möglichkeiten zur Aufrechterhaltung einer hoch stabilen episomalen DNS über eine längere Zeitspanne aus, was die Wirksamkeit der nichtviralen Behandlungen gewährleistet.

Gesundheit

Zwar sind nichtvirale Therapien kostengünstiger als virale Therapien und im Vergleich zu diesen auch einfacher zu entwickeln und zu handhaben, doch mit der dafür angewandten Biotechnologie lassen sich die eigentlichen Zwecke noch immer nicht realisieren. Die Hauptprobleme liegen in der effektiven Einbringung und der vollen Integration von DNS in den Kern der Zielzelle sowie in einer hohen Expression im Wirtszellenkern. Die Schwächen der gegenwärtig angewandten Verfahren liegen jedoch in ihren erheblichen Größenbeschränkungen, die keine effektive Integration der episomalen DNS zulassen. Hinzu kommt, dass sie nur in geringem Umfang produziert wird. Um diese Schwierigkeiten zu beheben, wurden neue episomale Vektoren entwickelt, die in der Lage sind, die Stabilität und Effizienz der episomalen DNS und damit die Wirksamkeit der Therapien zu gewährleisten. Im Rahmen der Forschungsaktivitäten wurden verschiedene Techniken - unter anderem Rekombinasen, Transposase und Satelliten-DNS - zur Untersuchung der Möglichkeiten für eine effiziente und stabile Integration der episomalen DNS im Wirts-Genom angewandt. Dabei zeigte sich, dass die Verwendung von Minos-Transposase die Integration in den Wirtszellenkulturen enorm verbessert. Deren Existenz - bei allerdings bislang unbestätigter Reintegration - in der DNS von Mäusen kann überdies zur Entwicklung neuer Verfahren für funktionelle Genomtherapien an Säugetieren führen. Der entwickelte Episomalvektor basiert auf dem Replikon des Epstein-Barr-Virus und hat sich als langfristig stabil erwiesen. Weiterhin wurde beobachtet, dass er auch ohne Medikamentengabe eine Expression größerer Mengen von beta-Globin bewirkt. Da die Größe des beta-Globin-Gens, bezogen auf die geforderte Regulationsregion, in erster Linie für den effektiven viralen Transfer verantwortlich ist, kann man davon ausgehen, dass diese Entdeckung Auswirkungen sowohl auf die viralen als auch die nichtviralen Behandlungen von Hämoglobinopathien wie etwa Zellanämien und Thalassämie haben wird.

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