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Evolutionary discovery of novel drugs by orchestration of polymer-supported combinatorial bio-/chemistry

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Taglio enzimatico di linker polimerici

La capacità di rilasciare nell'organismo una molecola di farmaco attivo in maniera selettiva e tempestiva, è fondamentale per un'efficace sintesi del farmaco stesso. Una nuova ricerca volta ad individuare enzimi appropriati, in grado di "tagliare" determinati linker, sembra essere sulla strada giusta per raggiungere tale obiettivo.

I linker sono molecole che dispongono di due gruppi reattivi. Mediante uno di questi gruppi, il linker può essere fissato ad una superficie organica, mentre il gruppo rimanente potrà, a sua volta, essere legato ad un'altra biomolecola, immobilizzandola, finché il legame fra linker e biomolecola non sarà tagliato. Il presente progetto di ricerca si concentra proprio sui linker che possono essere soggetti al taglio (cleavage) di enzimi, consentendo così il rilascio selettivo di un prodotto da una molecola. Il taglio enzimatico è un processo particolarmente interessante che può essere effettuato in un ambiente acquoso a condizioni miti. Recentemente sono stati sviluppati dei linker contenenti fenilacetammide. Le ricerche tuttora in corso hanno stabilito che questi linker possono essere segmentati mediante l'amidasi della penicillina G, oppure la PGA, un enzima presente in un particolare ceppo di E-coli. Attualmente, i ricercatori sono impegnati nel miglioramento dell'efficienza del taglio e nella produzione di quantità di enzimi sufficienti per poterne studiare la capacità di segmentare linker diversi. Un'alternativa all'enzima E-coli è costituita dall'enzima PGA, tratto dalla specie A. faecalis. Questi due enzimi differiscono per il tipo di molecole linker che sono in grado di tagliare, nonché per stabilità termica e capacità di segmentare i linker contenenti fenilacetammide. I ricercatori hanno elaborato un sistema per la produzione di entrambi gli enzimi all'interno di determinati ceppi di E-coli. I tassi di produzione dei due enzimi risultano molto promettenti e attualmente è possibile testare la PGA per valutarne la capacità di tagliare diversi linker contenenti fenilacetammide. Queste scoperte consentono di effettuare una produzione su larga scala di PGA, il cui utilizzo può essere esteso a diverse applicazioni: dalla sintesi degli antibiotici ad altre aree di sintesi selettiva.

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