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Insight inside: signal transducing protein machines revealed by subcellular single molecule spectroscopy and imaging (INSIGHT INSIDE)

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Programmierung des Zelltods

Das europäische Projekt INSIGHT INSIDE untersuchte die Rolle von R-Proteinen bei der Auslösung des programmierten Zelltods.

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Der programmierte Zelltod (programmed cell death, PCD) ist für die Zellentwicklung und Selbstregulation (Homöostase) in einem mehrzelligen Organismus unabdingbar, denn er sorgt für das rechtzeitige Entfernen von Zellen, die den Fortbestand des Organismus behindern würden. Mit Methoden der Mikrospektroskopie untersuchte das EU-finanzierte Projekt INSIGHT INSIDE molekulare Interaktionen und die dabei relevanten Signalmoleküle. Man gewann neue Erkenntnisse über die molekularen Mechanismen des programmierten Zelltods durch Erforschung der Signaltransduktion bei biochemischen Kaskaden und dem letztendlichen Zelltod. Partner der niederländischen Universität Wageningen untersuchten insbesondere die Rolle von R-Proteinen. Viele Pflanzenresistenzgene (R-Gene) kodieren für Proteine mit drei funktionell wichtigen Regionen. Die terminalen Domänen sind durch eine coiled-coil (CC)-Struktur und eine Region mit Leucin-reichen Wiederholungen (leucin rich repeats, LRR) sowie eine zentrale Nukleotidbindungsstelle (NBS) gekennzeichnet. Diese CC-NBS-LRR-Proteine erkennen Zellbestandteile des Erregers und lösen eine Resistenzreaktion aus, die oft mit einer bestimmten Art von Zelltod korreliert, der so genannten hypersensitiven Reaktion (HR). Unter der Prämisse, dass diese R-Proteine durch die Nukleotidbindungsstellen als molekulare Schalter fungieren, untersuchten die Forscher die Funktionsweise dieser molekularen Kaskaden näher. Eine weitere wichtige Erkenntnis war, dass die Regulatorproteine direkt zum Zellkern transloziert und im Innern der Zelle so platziert werden, dass sie direkt mit den Transkriptionsfaktoren interagieren. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass die LRR-Region für die Erkennung eines pathogenen Effektors als Auslöser der intramolekularen Autoinhibition zuständig ist. Dadurch können weitere Signalmoleküle gebunden werden oder es findet eine Oligomerisation statt. Schließlich werden antipathogene Substanzen produziert, gefolgt von einem oxidativen Burst (Freisetzung von Sauerstoffradikalen) und dem Erreichen des kritischen Endpunkts bzw. Zelltods. Zur Beschleunigung des Screenings der bei der Kaskade involvierten Protein-Protein-Interaktionen kombinierten die Projektpartner Library-versus-Library-Screening und Phage Display. Der Einsatz fluoreszenzmarkierter Phagen ermöglichte die Identifizierung von Proteininteraktionen in Echtzeit. Die Ergebnisse dieser Forschungen wurden in Pflanzenzuchtprogramme integriert, die sich auf Resistenzen gegen Pathogene und Parasiten spezialisieren. Genauere Kenntnisse der molekularen Signalwege öffnen den Horizont für die weitere Entwicklung individuell zugeschnittener Medikamente gegen viele Krankheiten, u.a. Krebs.

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