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COMPLEMENT AND ATHEROSCLEROSIS: MOLECULAR MECHANISM OF C1 ACTIVATION BY ENZYMATICALLY MODIFIED LOW-DENSITY LIPOPROTEINS

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Unterbrechung molekularer Interaktionen

Atherosklerose, d.h. die bindegewebige Verhärtung von Schlagadern, entsteht durch chronische Entzündungsprozesse. Verursacht wird diese Arterienentzündung durch überschüssiges LDL (Low-density-Lipoprotein), das sich an den Gefäßwänden ablagert.

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Die Bildung von LD-Lipoprotein-Partikeln kann durch enzymatischen Abbau, Aggregation und Oxidation modifiziert werden. An dieser Modifizierung könnte, so das Ergebnis einer neuen Forschungsstudie, auch das Komplementsystem beteiligt sein - ein komplexes System von Enzymen und Regulatoren, das für die Immunabwehr eines Organismus eine wesentliche Rolle spielt. Die multimolekulare Protease C1 ist als Trigger des Komplementsignalwegs an vielen biologischen Funktionen beteiligt. Möglich wird dies durch die spezifischen Bindungseigenschaften der C1q-Untereinheit. Bereits zuvor wurde untersucht, inwieweit enzymatisch modifizierte LDL (E-LDL) eine C1-Aktivierung bewirken. Da sie von C1q erkannt werden, besteht offenbar ein deutlicher Zusammenhang zwischen der Aktivierung des Komplementsystems durch E-LDL und der Entstehung von Atherosklerose. Das EU-finanzierte Projekt Projekt "Complement and LDL" (Complement and atherosclerosis: molecular mechanism of C1 activation by enzymatically modified low-density lipoproteins) untersucht die Mechanismen der Erkennung von E-LDL durch C1q. Hierfür wurden die von der Untereinheit erkannten Moleküle identifiziert und die Mechanismen und Prozesse analysiert, die dieser Erkennung und der C1-Aktivierung durch E-LDL zugrunde liegen. Untersucht wurde dies auf molekularer und struktureller Ebene mittels Methoden der Proteinbiochemie, funktionellen Studien, SPRS (Oberflächenplasmonenresonanz-Spektroskopie) und Röntgenkristallographie. Insgesamt deuten die Studienergebnisse darauf hin, dass bei der Bindung von C1 an E-LDL die Erkennung freier Fettsäuren, die bei einer Cholesterinesterase (CEase)-Therapie generiert werden, durch C1q eine Rolle spielt, was vermuten lässt, dass C1q durch Bindung an E-LDL-Partikel Apoptoseprozesse (programmierten Zelltod) verhindert oder reguliert. Somit ist die Fähigkeit zum Aufspüren und Beseitigen apoptotischer Zellen sowie die Regulation fettsäureinduzierter Apoptose eine wichtige Entdeckung, die zur Klärung der Ursachen von Atherogenese beiträgt. Die Ergebnisse von "Complement and LDL" könnten die Entwicklung von Therapien gegen Atherosklerose beschleunigen. Kenntnisse der Interaktionsmechanismen zwischen E-LDL und C1q könnten zudem die Entwicklung und Synthese von Molekülen vorantreiben, die diese Interaktion modifizieren und so die Aktivierung des Komplementsystems kontrollieren oder verhindern.

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