Genetische Analysen bei Eisenspeicherkrankheit
Eisenakkumulation wird durch genetische Veränderungen von Proteinen ausgelöst, die den Eisenstoffwechsel regulieren. Im Ergebnis kann es zu einer genetisch bedingten Eisenüberladung (Genetic Iron Overload, GIO) oder Anämie bei chronischer Erkrankung (Anaemia of Chronic Diseases, ACD) kommen. Der Eisenmetabolismus wird durch das Leberhormon Hepcidin reguliert, das durch Bindung an den Eisentransporter Ferroportin in den Enterozyten des Darms und dem retikuloendothelialen System (Makrophagen) die Eisenaufnahme hemmt. Bei der Homöostase verhindert die Hemmung von Ferroportin, dass die Zelle das Eisen wieder abgibt, so dass es dem Körper zur Verfügung steht. Um den Ursachen von Eisenspeicherstörungen auf den Grund zu gehen, untersuchte das EU-finanzierte Projekt EUROIRON1 (Genetic control of the pathogenesis of diseases based on iron accumulation) speziell genetische Faktoren, die die Expression von Genen beeinflussen, die mit dem Eisenstoffwechsel assoziiert sind und eine pathologische Eisenüberladung verursachen. Man befasste sich mit der chronischen systemischen Eisenüberladung der HFE-Hämochromatose – einer der häufigsten rezessiv vererbbaren Krankheiten in Europa – sowie ACD, der weltweit zweithäufigsten Form von Anämie, einhergehend mit der Eisenakkumulation in Makrophagen. An Tiermodellen und Zellkulturen untersuchten die Forscher Gene, die an der Kontrolle der systemischen Eisenregulierung beteiligt sind, und identifizierten Hepcidin-regulierte Gene und die Gene SMAD4, BMP6, HFE, die für die Hepcidin-Modulation zuständig sind. Nachgewiesen wurde u.a. dass verschiedenste Störungen im endoplasmatischen Retikulum die Hepcidinkonzentration und damit die Eisenakkumulation beeinträchtigen können. Insgesamt zeigen die Ergebnisse, dass bei Eisenstoffwechselstörungen die Hepcidinkonzentration ausschlaggebend ist. Ein weiteres wichtiges Projektergebnis waren Genanalysen bei Patienten mit HFE-Hämochromatose, die einen Zusammenhang zwischen genetischem Polymorphismus und Schwere der Erkrankung erkennen ließen. Identifiziert wurde eine neuartige Form der sekundären Eisenüberladung, die mit der erworbenen Aceruloplasminämie korrespondiert. Insgesamt enthüllte EUROIRON1 die genetischen und molekularen Ursachen von Eisenstoffwechselstörungen im Körper und deren phänotypische Variabilität. Anhand der Parameter, die den Eisenstoffwechsel verändern, können nun neue diagnostische Marker und therapeutische Zielmoleküle entwickelt werden.
