Genetyka rozwiązuje zagadkę zaburzeń związanych z żelazem
Przyczyną nagromadzenia żelaza są nieprawidłowości genetyczne w białkach biorących udział w metabolizmie żelaza. Prowadzą one do zaburzeń, takich jak genetyczne przeciążenie żelazem oraz niedokrwistość chorób przewlekłych. Metabolizmem żelaza kieruje hormon wątrobowy – hepcydyna – blokujący transport białka poprzez zahamowanie ferroportyny, występującej w enterocytach jelita i komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego (makrofagów). W warunkach homeostazy inhibicja ferroportyny odcina transport żelaza z tych komórek, przeciwdziałając jego utracie. Aby wyjaśnić mechanizmy stojące za tymi zaburzeniami metabolizmu żelaza, UE sfinansowała projekt "Kontrola genetyczna patogenezy chorób związanych z akumulacją żelaza" (Euroiron1). Partnerzy projektu byli w szczególności zainteresowani czynnikami genetycznymi zaangażowanymi w ekspresję podstawowych genów metabolizmu żelaza, związanych z patologiczną akumulacją żelaza. Badali przewlekłe układowe choroby związane z przeciążeniem żelazem, takie jak hemochromatoza HFE, czyli jedna z najczęstszych dziedzicznych chorób recesywnych w Europie, oraz niedokrwistość chorób przewlekłych – druga na świecie co do powszechności występowania postać niedokrwistości, powiązana z gromadzeniem żelaza w makrofagach. Korzystając z modeli zwierzęcych oraz systemów kultur in vitro, naukowcy badali geny zaangażowane w kontrolowanie regulacji żelaza w organizmie, aby zidentyfikować geny regulowane hepcydyną oraz geny odpowiedzialne za modulację hepcydyny (SMAD4, BMP6, HFE). Odkryli oni również, że różne warunki wywołujące stres retikulum endoplazmatycznego mogą wpływać na stężenia hepcydyny, a co za tym idzie – nagromadzenie żelaza. Reasumując, te wyniki obrazują ważną rolę stężeń hepcydyny u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu żelaza. Inny ważny wynik projektu uzyskano dzięki przeprowadzeniu badań genetycznych na pacjentach z hemochromatozą HFE, które ujawniły powiązania pomiędzy polimorfizmami genetycznymi a nasileniem choroby. Ponadto naukowcy zidentyfikowali nową postać wtórnego przeciążenia żelazem, powiązaną z nabytą aceruloplazminemią. Podsumowując, w projekcie Euroiron1 szczegółowo przyjrzano się mechanizmom genetycznym i cząsteczkowym odpowiedzialnym za rozwój zaburzeń dystrybucji żelaza w organizmie oraz za ich zróżnicowanie fenotypowe. Są nadzieje, że identyfikacja parametrów wpływających na metabolizm żelaza doprowadzi do opracowania nowych markerów diagnostycznych oraz nowych potencjalnych celów terapeutycznych.