Zur Komplexität der Zellentwicklung
INTEGER (Integrated approaches to study gene regulation during cellular differentiation) untersuchte in einem vielschichtigen Ansatz Regulationsmechanismen in der Leber und in roten Blutzellen. Sieben akademische und ein Industriepartner beschäftigten sich mit den Hauptregulatoren der Differenzierung – den Transkriptionsfaktoren. Die Interaktion zwischen Genen und räumlicher Organisation im Zellkern wurde als weiterer wichtiger Kontrollmechanismus identifiziert. Kurz vor ihrer Reifephase muss die Identität einer Zelle im Zellinnern abgespeichert werden. Ein zweiter Schwerpunkt der Forschungen war also der Einfluss epigenetischer (nicht die DNA-Struktur betreffender) Modifikationen auf das zelluläre Gedächtnis. INTEGER entwickelte für seine ehrgeizigen Ziele genomische und proteomische Methoden, um die Chromosomenorganisation in Kombination mit Hochdurchsatz-Sequenzierung (4C-Seq-Analyse) zu analysieren. Entwickelt wurden Methoden zur Kartierung epigenetischer, nicht-kodierender RNA-Bindungsstellen und zur Charakterisierung kodierter Proteine (Proteom). Bei der Differenzierung von Leberzellen wurden mehrere interessante Kontrollmechanismen entdeckt, etwa komplexe kreuzungsrelevante Mechanismen und Markierungsfunktionen für Transkriptionsregulatoren, die in der frühen Entwicklung bestimmte regulatorische Regionen offen halten.Die Wissenschaftler führten genomweite Belegungsdaten für Transkriptionsfaktoren mit epigenetischen Modifikationen bei der Differenzierung von Blutzellen zusammen, ein Ansatz, mit dem verschiedene Klassen von Genen mit gemeinsamen epigenetischen und funktionellen Merkmalen identifiziert werden konnten.Studien an embryonalen Stammzellen (ESC) von Mäusen zeigten, wie die Stammzellfähigkeit erhalten wird, und wie sich Faltung und Entfaltung auf aktive und inaktive X-Chromosomen auswirken. Eine Vielzahl neu identifizierter interagierender Proteine wurde spezifisch mit den verschiedenen Phasen des Transkriptionszyklus bei ESC assoziiert. Zwölf Forscher werden im Rahmen von INTEGER ihre PhD-Arbeit vorlegen. Um die nachhaltige Nutzung der Projektergebnisse zu gewährleisten, waren vier fachspezifische Workshops und eine wissenschaftliche Konferenz Teil der Ausbildung. Über die Zusammenarbeit mit mehreren projektexternen Multiplikatoren und fachübergreifende Aktivitäten sollen die Projektergebnisse auch künftigen Studien zur Zelldifferenzierung und deren Regulierung zugutekommen.
