Zusammenhang zwischen Proteasen und Krebs
Proteasen sind Enzyme, die die Fähigkeit besitzen, andere Proteine und Makromoleküle aufzuspalten, somit eine Matrixdegeneration bewirken und durch proteolytische Kaskaden Tumorzellen zerstören können. Sie übernehmen wichtige Funktionen bei der Tumorinvasion, Migration und Angiogenese und wirken, wie immer deutlicher wird, auch regulatorisch auf das Milieu der extrazellulären Umgebung und die Reaktion der Zelle auf diese Umgebung. Über diese Mechanismen steuern sie die Proliferation von Krebszellen, die Gefäßneubildung in Tumoren und auch die Fähigkeit des Immunsystems, maligne Entartungen aufzuspüren. Die Gesamtheit aus Proteasegenen und natürlichen Inhibitoren wird als Degradom bezeichnet. Das EU-finanzierte Projekt CANCERDEGRADOM untersuchte das Degradom, um neue Wirkstoffansätze auf molekularer Ebene zu finden. Projektziel war u.a. die Erforschung pathophysiologischer Aspekte von Proteasen und verwandter Moleküle, um auf dieser Basis molekulare Analysemethoden und Biomarker für Krebserkrankungen zu entwickeln. Ein wichtiger Erfolg des Projekts ist bislang, dass das gesamte Repertoire an Proteasegenen beim Menschen und mehreren Tierarten identifiziert werden konnte. Artübergreifende Vergleiche zeigten, dass bestimmte Proteasegene zum Teil hoch konserviert sind, sich zum Teil aber auch durch Anpassung an neue Umwelt- und Stressfaktoren evolutionär entwickelt haben. Obwohl die Interaktion von Proteasegenen noch genauer untersucht werden muss, enthüllte das Projekt im Detail die Komplexität von Proteaserezeptoren, Inhibitoren und extrazellulären Substraten. In genomweiten Sequenzierungs- und Assoziationsstudien wurden mehrere Krankheiten entdeckt, die auf Mutationen im Degradom zurückgehen. Speziell generierte Knockout-Modelle sollen demnächst die Rolle dieser Gene bei der Entstehung genetischer Erkrankungen klären helfen.
