Strukturdynamische Charakterisierung von Wirkstoffen
Auf der Suche nach neuen Wirkstoffen wurden verschiedene Methoden zeitgleich und in Folge kombiniert, etwa Hochdurchsatzsynthesen und Screenings, biologische Assays, molekularbiologische Methoden, Computermodelle, Elektronenmikroskopie, Röntgenmikroskopie (XC) und NMR-Spektroskopie. Die letzten beiden Methoden liefern hochauflösende strukturelle Informationen zur Protein-Wirkstoff-Interaktion als Basis für detaillierte funktionelle Wirkstoffanalysen. Obwohl röntgenmikroskopische Analysen in der Wirkstoffentwicklung Gang und Gäbe sind, sind der Technologie noch erhebliche Grenzen gesetzt. NMR-Spektroskopie ist eine komplementäre und viel versprechende Methode, die schnelle strukturelle und dynamische Analysen von Protein-Wirkstoff-Komplexen in atomarer Auflösung ermöglicht. Mit der NMR können viele Nachteile der XC ausgeräumt und weitere Protein-Wirkstoff-Interaktionen aufgedeckt werden. Das EU-finanzierte Projekt NDDP (NMR tools for drug design validated on phosphatases) entwickelte hochmoderne NMR-spektroskopische Verfahren, um einfach und schnell Protein-Wirkstoff-Interaktionen strukturell zu charakterisieren. NDDP kombinierte die Vorteile von XC und NMR für genaue strukturelle und funktionelle Beschreibungen dynamischer Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen in molekularer Auflösung. Auf Basis dieser Daten können computergestützte Simulationen entwickelt und optimiert werden, um Wirkstoffe mit optimalen Eigenschaften für eine Interaktion zu ermitteln. Phosphatasen sind wichtige Zielstrukturen mit breitem medizinischen Anwendungsbereich. NDPP entwickelte eine Strategie für die Kombination von XC, NMR-Screening und computergestützten Methoden, die ein effizientes und schnelles Wirkstoffdesign auf Basis von Phosphatasen ermöglicht. NDDP erweiterte das technologische Know-How für das gezielte Wirkstoffdesign. Ein zuverlässigeres, schnelleres und aussagefähigeres Screening von Wirkstoffen und Interaktionen sowie strukturelle Analysen könnten NMR zur Standardanwendung im effizienten Wirkstoffdesign machen.
