Régulation de la différenciation hématopoïétique
Pour pouvoir être hébergé dans le noyau cellulaire, l'ADN interagit avec des protéines que l'on appelle histones et qui lui permettent d'être compacté dans les structures nucléosomiques. Ce processus confère des propriétés supplémentaires à l'ADN comme sa stabilité, sa capacité d'entrer en méiose ou en mitose ainsi que celle du contrôle de l'expression génétique. Le point central de la transcription génétique réside dans l'accessibilité pour la machinerie cellulaire à une séquence bien spécifique d'ADN. Cette accessibilité est favorisée par l'acétylation des histones, un processus régulé par l'activité antagoniste d'enzymes capables de modifier la chromatine, les histones acétyl-transférases (HAT) et les histones désacétylases (HDAC). Les lignées hématopoïétiques sont déterminées par des facteurs de transcription spécifiques pour chaque lignée, ceux-ci vont favoriser l'expression de gènes spécifiques et donc l'émergence d'un profil génétique distinct. Pour étudier la spécificité des histones désacétylases dans le système hématopoïétique, le projet HDAC hematopoiesis («Role of class IIa histone deacetylases in hematopoietic cell differentiation») financé par l'UE a axé ses travaux sur le rôle de l'histone désacétylase 7 (HDAC7) dans la spéciation du lignage hématopoïétique. Les objectifs de ce projet consistaient d'une part à identifier les gènes cibles de l'HDAC7 dans les cellules précurseurs de lymphocytes (cellules pré-B), déterminer le rôle de cette enzyme lors de la reprogrammation des cellules pré-B en macrophages et son rôle lors de leur maturation en lymphocytes B. Les chercheurs ont montré que l'expression de HDAC7 était réprimée pendant la trans-différentiation des cellules pré-B en macrophages parallèlement à l'inactivation des gènes spécifiques des lymphocytes B. Ils ont également montré que cette enzyme était associée aux promoteurs de gènes spécifiques des cellules myéloïdes initiant leur transcription et la mise en route du programme génétique spécifique des cellules myéloïdes. D'autres expériences ont permis de dessiner le rôle de HDAC7 in vivo. Les chercheurs ont montré que la délétion spécifique de HDAC7 dans les cellules pré-B de la moelle osseuse entraînait le blocage de leur développement en lymphocytes B, un résultat qui plaide pour un rôle important de HDAC7 dans la différenciation in vivo des lymphocytes B. Dans l'ensemble, les résultats obtenus par le projet HDAC hematopoiesis démontrent pour la première fois que HDAC7 est un répresseur transcriptionnel fondamental nécessaire au développement adéquat et à l'identité des lymphocytes B. Les connaissances ainsi générées pourraient favoriser à terme l'émergence d'applications en hématologie et en immunologie.
